גישה חדשה חוסמת את הסתגלות תאי הסרטן ומכפילה את יעילות הכימותרפיה

בגישה חדשה לחלוטין לטיפול בסרטן, מהנדסים ביו-רפואיים מאוניברסיטת נורת'ווסטרן הכפילו את יעילות הכימותרפיה בניסוי בבעלי חיים.

במקום לתקוף את הסרטן ישירות, אסטרטגיה ייחודית זו מונעת מתאי סרטן להתפתח ולהיות עמידים לטיפולים - מה שהופך את המחלה לרגישה יותר לתרופות קיימות. גישה זו לא רק שהכחידה כמעט לחלוטין את המחלה בתרביות תאים, אלא גם שיפרה משמעותית את יעילות הכימותרפיה במודלים של עכברים של סרטן שחלות.

המחקר פורסם בכתב העת Proceedings of the National Academy of Sciences.

"תאי סרטן הם מסתגלים מצוינים", אומר ואדים בקמן מאוניברסיטת נורת'ווסטרן, שעמד בראש המחקר. "הם יכולים להסתגל כמעט לכל דבר. ראשית, הם לומדים כיצד להתחמק ממערכת החיסון. לאחר מכן הם לומדים כיצד להתנגד לכימותרפיה, אימונותרפיה וקרינה. כאשר הם הופכים עמידים לטיפולים אלה, הם חיים זמן רב יותר ורוכשים מוטציות חדשות. לא רצינו להרוג את תאי הסרטן ישירות. רצינו לקחת מהם את כוח העל - היכולת המולדת שלהם להסתגל, להשתנות ולהתחמק."

בקמן הוא פרופסור משפחת זאקס להנדסה ביו-רפואית ורפואה בבית הספר להנדסה מקורמיק באוניברסיטת נורת'ווסטרן, שם הוא מנהל את המרכז לגנומיקה פיזיקלית והנדסה. הוא גם חבר במרכז הסרטן המקיף ע"ש רוברט ה. לאורי, במכון לכימיה של תהליכי חיים ובמכון הבינלאומי לננו-מדעים.

כרומטין הוא המפתח להישרדות סרטן

לסרטן מאפיינים ייחודיים רבים, אך מאפיין אחד עומד בבסיס כולם: יכולתו הבלתי פוסקת לשרוד. אפילו כאשר מערכת החיסון וטיפולים רפואיים אגרסיביים תוקפים גידול, הסרטן עשוי להתכווץ או להאט את גדילתו, אך לעיתים רחוקות הוא נעלם לחלוטין. למרות שמוטציות גנטיות תורמות לעמידות, המוטציות מתרחשות לאט מדי מכדי להסביר את התגובה המהירה של תאי סרטן ללחץ.

בסדרת מחקרים, צוותו של בקמן חשף מנגנון בסיסי המסביר יכולת זו. הארגון המורכב של חומר גנטי הנקרא כרומטין קובע את יכולתו של הסרטן להסתגל ולשרוד אפילו את התרופות החזקות ביותר.

כרומטין, קבוצה של מקרומולקולות הכוללות DNA, RNA וחלבונים, קובעת אילו גנים מדוכאים ואילו באים לידי ביטוי. כדי לארוז את שני מטרי ה-DNA המרכיבים את הגנום לחלל של מאית המילימטר בלבד בתוך גרעין התא, הכרומטין דחוס ביותר.

על ידי שילוב של הדמיה, מידול, ניתוח מערכות וניסויים in vivo, צוות של בקמן מצא כי הארכיטקטורה התלת-ממדית של חבילה זו לא רק שולטת באילו גנים מופעלים וכיצד תאים מגיבים ללחץ, אלא גם מאפשרת לתאים לקודד פיזית "זיכרון" של דפוסי שעתוק גנים לתוך הגיאומטריה של החבילה עצמה.

הסידור התלת-ממדי של הגנום פועל כמערכת לומדת-עצמית, בדומה לאלגוריתם למידת מכונה. בזמן שהוא "לומד", סידור זה מאורגן מחדש ללא הרף לאלפי תחומי אריזה ננו-סקופיים של כרומטין. כל תחום מאחסן חלק מהזיכרון התעתוקי של התא, הקובע את אופן תפקודו.

תכנות מחדש של כרומטין לשיפור כימותרפיה

במחקר החדש, בקמן ועמיתיו פיתחו מודל חישובי המשתמש בעקרונות פיזיקליים כדי לנתח כיצד אריזת כרומטין משפיעה על הסבירות של תא סרטני לשרוד כימותרפיה. על ידי יישום המודל על סוגים שונים של תאי סרטן וסוגים שונים של תרופות כימותרפיות, הצוות גילה כי הוא יכול לחזות במדויק את הישרדות התאים - עוד לפני תחילת הטיפול.

מכיוון שאריזת הכרומטין היא קריטית להישרדות תאי סרטן, המדענים שאלו את עצמם: מה יקרה אם ארכיטקטורת האריזה תשתנה? במקום ליצור תרופות חדשות, הם סקרו מאות תרופות קיימות כדי למצוא מועמדים שיכולים לשנות את הסביבה הפיזית בתוך גרעיני התא ולהשפיע על אריזת הכרומטין.

בסופו של דבר, הצוות בחר בצלקוקסיב, תרופה אנטי דלקתית שאושרה על ידי ה-FDA וכבר משמשת לטיפול בדלקת פרקים ובמחלות לב וכלי דם, וכתוצאה מכך, משנה את אריזת הכרומטין.

תוצאות ניסוייות

על ידי שילוב של צלקוקסיב עם כימותרפיה סטנדרטית, החוקרים ראו עלייה משמעותית במספר תאי הסרטן שמתו.

במודלים של עכברים של סרטן שחלות, שילוב של פקליטקסל (תרופה כימותרפית נפוצה) וצלקוקסיב הפחית את קצב ההסתגלות של תאי הסרטן ושיפר את דיכוי צמיחת הגידול, ובכך עלה על ההשפעה של פקליטקסל בלבד.

"כאשר השתמשנו במינון נמוך של כימותרפיה, הגידולים המשיכו לגדול. אבל ברגע שהוספנו TPR (רגולטור פלסטיות תעתוק) מועמד לכימותרפיה, ראינו עיכוב גדילה משמעותי הרבה יותר. זה הכפיל את היעילות", אמר בקמן.

סיכויים אפשריים

אסטרטגיה זו עשויה לאפשר לרופאים להשתמש במינונים נמוכים יותר של כימותרפיה, ובכך להפחית תופעות לוואי חמורות. הדבר ישפר משמעותית את נוחות המטופלים ואת חווייתם בטיפול בסרטן.

בקמן מאמין שתכנות מחדש של הכרומטין יכול להיות המפתח לטיפול במחלות מורכבות אחרות, כולל מחלות לב וכלי דם ומחלות ניווניות.