טיפול בהשמנה באמצעות עיכוב קולטן NMDA המכוון ל-GLP-1
סקירה אחרונה: 14.06.2024
כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.
יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.
אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.
במחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature, חוקרים פיתחו תרופה בי-מודאלית חדשה, MK-801, המטפלת בהצלחה בהשמנת יתר, היפרגליקמיה ודיסליפידמיה במודלים של עכברים של מטבוליזם. מחלות על ידי שילוב של אנטגוניזם של קולטן N-methyl-D-aspartate (NMDA) עם אנטגוניזם של קולטן פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1).
קולטן NMDA הוא תעלת יונים חשובה במוח המשפיעה על הומאוסטזיס של משקל הגוף. השמנת יתר קשורה להולכה עצבית גלוטמטרית ולפלסטיות סינפטית המתווכת על ידי קולטני NMDA.
בעכברים, עיכוב תפקוד קולטני NMDA בגזע המוח מגביר את צריכת המזון לטווח קצר, אך אנטגוניזם של קולטנים אלו בהיפותלמוס מקטין את צריכת המזון ומשקל הגוף.
מעכבי קולטן NMDA כגון MK-801 וממנטין מביאים לעלייה מופחתת במשקל בחולדות ולצריכה מופחתת של מזון טעים במכרסמים ופרימטים שאינם אנושיים. אנטגוניסטים אלו גם מדכאים אכילה מוגזמת בבני אדם.
בסקירה זו, חוקרים פיתחו תרכובת חדשה, MK-801, המשלבת אנטגוניסט בעל מולקולה קטנה עם אגוניסט פפטיד לטיפול בהשמנת יתר. P>
MK-801 מספק מולקולה קטנה לשינוי קולטן יונוטרופי המכוון לקולטן המזוהה עם חלבון G. כדי למנוע בעיות הקשורות לחסימה לא ספציפית של קולטני NMDA, הצוות יצר שילוב של תרופות מבוססות פפטידים, כולל מעכב הקולטן NMDA MK-801 ואנלוג GLP-1.
הם השתמשו בקשר דיסולפיד הניתן להפחתה כדי להנדס מנגנונים רגישים לחזור כדי לתווך שחרור תוך תאי של MK-801, המאפשר פעילות תאית נוספת של אגוניסטים של GLP-1 ואנטגוניסטים של NMDA.
החוקרים פיתחו את MK-801 על ידי ביקוע וטיהור פפטידים לאחר ייצור מקשר דיסולפיד והערכת יכולתה של התרכובת להעביר פרוטרציה. הם תפקדו את מקשר הדיסולפיד לאחר שהגיבו עם תרופה המכילה אמין.
הם הוערכו במבחנה באמצעות מבחני כרומטוגרפיה נוזלית אולטרה-ביצועית (UPLC) והעברת תהודה ביולוגית (BRET).
נוצרו גם מצומדים המכילים אנלוגים שונים של פפטידים, כולל פפטיד YY (PYY), פפטיד גלוקוז אינסולינוטרופי (GIP) וקואגוניסט GIP/GLP-1. מצמידים אלו עשויים להגביר את היעילות של ירידה במשקל.
חוקרים בחנו את המאפיינים הגלוקומטבוליים של MK-801 במודל העכבר db/db הסוכרתי וחולדות זכרים כפולות Sprague-Dawley (SD). הם חקרו את הפרופיל השלילי של MK-801-GLP-1, במיוחד השפעותיו על היפרתרמיה והיפר-תנועה.
הם ביצעו פנוטייפ מטבולי ומחקרי קלורימטריה עקיפים באמצעות עכברי DIO C57BL/6J. לאחר קביעת המינון, הם העריכו את ההשפעות המטבוליות in vivo, תוך השוואה של MK-801-GLP-1 עם טיפול MK-801 וכלי רכב.
הצוות אישר את היעילות של MK-801-GLP-1 בניהול מאזן אנרגיה על ידי נורמליזציה של משקל הגוף ומסת השומן בהשוואה לקבוצות ביקורת תואמות גיל.
הם ערכו מחקרים תעתיקים השוואתיים כדי לקבוע את ההשפעות של המצומד על גזע המוח ומערכת התגמול המזולימבית. ההבדל המשמעותי בירידה במשקל בין שני הטיפולים עלול לסבך את הפרשנות של שינויים בוויסות התמלול.
הזרקות תת עוריות יומיות של MK-801 הביאו להפחתה תלויה במינון בצריכת המזון ובמשקל הגוף. טיפול כרוני, לעומת זאת, מגביר היפרתרמיה והיפר-תנועה, מה שהופך אותו ללא מתאים לטיפול בהשמנה.
במודלים שונים של מכרסמים של מחלות מטבוליות והשמנה, טיפול בשילוב MK-801-GLP-1 תיקן באופן משמעותי השמנת יתר, סוכרת ודיסליפידמיה.
הבדלים משמעותיים בתגובות פרוטאומיות וטרנסקריפטומיות של תאים היפותלמוסים הקשורים לפלסטיות סינפטית ותמסורת גלוטמטרגית מצביעים על כך שהמצומד עלול לגרום לשינויים נוירוסטרוקטורליים בנוירונים המבטאים פפטיד-1 דמוי גלוקגון.
יתכן שיתרונות הירידה במשקל של MK-801 נובעים משילוב של השפעות על איזון האנרגיה והרגלי אכילה משובשים. ההשפעות הדו-כיווניות של עיכוב NMDA בתזונה עשויות להפחית את יעילות הירידה במשקל של חשיפה מערכתית לאנטגוניזם של NMDA.
יעילות הירידה המשמעותית במשקל של המצומד MK-801-GLP-1, כמו גם שינויים היפותלמוסים חזקים בחלבונים ובתמלילים הקשורים לנוירופלסטיות של קולטן NMDA, מצביעים על כך ששינויים בהפצה הביולוגית של התרכובת הנגרמים על ידי פפטיד דמוי גלוקגון מיקוד מווסת-1, יכול לעקוף ביעילות מסירה של MK-801 לאפרנטים נרתיקיים ולמקד תאי עצב בגרעין tractus solitaria (NTS).
MK-801-GLP-1 הפחית את משקל הגוף באופן סינרגטי בעכברים, וכתוצאה מכך הפחתה של 23% במשקל v/v בהשוואה למונותרפיה במינון.
בעכברי DIO, זריקה בודדת של GLP-1 או MK-801-GLP-1 הפחיתה את רמות הגלוקוז בדם, אך לטיפול אקוומולרי ב-MK-801 לא הייתה השפעה משמעותית על הגליקמיה.
לאחר תשעה ימים, הקבוצה שטופלה בשילוב MK-801-GLP-1 איבדה 15% ממשקלה, בהשוואה ל-3.5% בקבוצה האנלוגית המקורית של GLP-1.
המחקר הראה שאסטרטגיה מולקולרית דו-מודאלית המשלבת אנטגוניזם של קולטן NMDA ואנטגוניזם של קולטן פפטיד-1 דמויי גלוקגון יכולה לתקן בהצלחה השמנת יתר, היפרגליקמיה ודיסליפידמיה במודלים של מחלות מטבוליות של עכברים.
שיטה זו מדגימה את הכדאיות של שימוש במיקוד מווסת פפטיד ליצירת אפנון ספציפי לתא של קולטנים יונוטרופיים ואת הפוטנציאל הטיפולי של אגוניזם של קולטן פפטיד-1 דמוי-גלוקגון משולב חד-מולקולרי ואנטגוניזם קולטן NMDA לניהול בטוח ויעיל של השמנת יתר. נדרשים מחקרים נוספים כדי לבחון את השפעות הירידה במשקל של MK-801 במסגרת קלינית.