השפעות תרופות על העובר

בעיית הערכת ההשפעה השלילית האפשרית של תרופות על העובר היא אחת הקשות ביותר בפתרון סוגיות של טיפול תרופתי בטוח הן לפני ההריון והן במהלךו. על פי נתוני הספרות, כיום, בין 10 ל-18% מהילדים שנולדים סובלים מסוג כלשהו של הפרעה התפתחותית. ב-2/3 מהמקרים של אנומליות מולדות, ככלל, לא ניתן לקבוע את הגורם האטיולוגי שגרם להן. ההערכה היא שמדובר בהשפעות משולבות (כולל תרופתיות), ובמיוחד בהפרעות גנטיות ובפגמים אחרים במנגנון התורשתי. עם זאת, עבור לפחות 5% מהאנומליות, נקבע קשר סיבה-תוצאה ישיר עם השימוש בתרופות במהלך ההריון.

[ 1 ]

היסטוריה של חקר השפעות התרופות על העובר

בתחילת שנות ה-60, כאשר נולדו כמעט 10,000 ילדים עם פוקומליה באירופה, הוכח הקשר בין עיוות התפתחותי זה לבין השימוש בתלידומיד, כלומר, עובדת הטרטוגנזה של התרופה נקבעה. אופייני שמחקרים פרה-קליניים של תרופה זו, שבוצעו על מספר סוגים של מכרסמים, לא גילו כל השפעה טרטוגנית. בהקשר זה, כיום, רוב מפתחי התרופות החדשות, בהיעדר השפעות עובריות, טרטוגניות וטרטוגניות של החומר בניסוי, עדיין מעדיפים לא להמליץ על שימוש בה במהלך ההריון עד לאישור הבטיחות המלאה של תרופה כזו לאחר ביצוע ניתוח סטטיסטי של השימוש בה על ידי נשים בהריון.

בסוף שנות ה-60 נקבעה עובדת הטרטוגנזה הנגרמת על ידי תרופות, בעלת אופי שונה. נקבע כי מקרים רבים של סרטן הנרתיק של תאי קשקש בגיל ההתבגרות ובגיל ההתבגרות נרשמו אצל בנות שאמהותיהן נטלו דיאתילסטילבסטרול במהלך ההריון - תרופה סינתטית בעלת מבנה לא סטרואידי בעלת אפקט דמוי אסטרוגן בולט. מאוחר יותר התגלה כי בנוסף לגידולים, בנות כאלה סבלו לרוב מאנומליות שונות בהתפתחות איברי המין (רחם בצורת אוכף או בצורת T, היפופלזיה של הרחם, היצרות צוואר הרחם), ובעוברים זכרים התרופה גרמה להתפתחות ציסטות של האפידידימיס, היפופלזיה שלהן וקריפטורכידיזם בתקופה שלאחר הלידה. במילים אחרות, הוכח כי תופעות הלוואי של שימוש בסמים במהלך ההריון יכולות להירשם לא רק בעובר ובתינוק, אלא גם להתפתח לאחר תקופה ארוכה למדי.

בסוף שנות ה-80 - תחילת שנות ה-90, במהלך מחקר ניסיוני על השפעותיהן של מספר תרופות הורמונליות (בתחילה פרוגסטינים סינתטיים, ולאחר מכן כמה גלוקוקורטיקואידים) שנקבעו לנשים בהריון על העובר, נקבעה עובדת הטרטוגנזה ההתנהגותית המכונה. מהותה טמונה בעובדה שעד השבוע ה-13-14 להריון אין הבדלים בין המינים במבנה, במדדים המטבוליים והפיזיולוגיים של מוח העובר. רק לאחר תקופה זו מתחילים להופיע המאפיינים האופייניים לזכרים ולנקבות, אשר קובעים לאחר מכן את ההבדלים ביניהם בהתנהגות, באגרסיביות, במחזוריות (לנשים) או בא-מחזוריות (לגברים) של ייצור הורמוני המין, אשר קשורה באופן ברור להכללה רציפה של מנגנונים שנקבעו באופן תורשתי הקובעים את ההתמיינות המינית, כולל הפסיכולוגית, של האורגניזם הגברי או הנשי הנוצר לאחר מכן.

לפיכך, אם בתחילה טרטוגנזה הנגרמת על ידי תרופות הובנה מילולית (teratos - פריק, genesis - התפתחות) וקשורה ליכולתן של תרופות המשמשות במהלך ההריון לגרום לאנומליות התפתחותיות אנטומיות גסו, הרי שבשנים האחרונות, עם הצטברות חומר עובדתי, הורחבה משמעות המונח באופן משמעותי וכיום טרטוגנים הם חומרים שהשימוש בהם לפני או במהלך ההריון גורם להתפתחות הפרעות מבניות, תפקוד לקוי מטבולי או פיזיולוגי, שינויים בתגובות פסיכולוגיות או התנהגותיות אצל יילוד בזמן הלידה או בתקופה שלאחר הלידה.

במקרים מסוימים, טרטוגנזה עלולה להיגרם על ידי מוטציות בתאי הנבט של ההורים. במילים אחרות, ההשפעה הטרטוגנית במקרה זה היא עקיפה (באמצעות מוטציות) ועיכובה (ההשפעה על גוף ההורים מתרחשת זמן רב לפני ההריון). במקרים כאלה, הביצית המופרית עלולה להיות פגומה, מה שמוביל אוטומטית לחוסר אפשרות להפריה שלה או להתפתחות חריגה שלה לאחר ההפריה, אשר בתורו עשויה להסתיים בסיום ספונטני של התפתחות העובר או ביצירת אנומליות מסוימות בעובר. דוגמה לכך היא השימוש במתוטרקסט אצל נשים לטיפול שמרני בהריון חוץ רחמי. כמו ציטוסטטיקה אחרת, התרופה מדכאת מיטוזה ומעכבת את צמיחתם של תאים מתרבים באופן פעיל, כולל תאי נבט. הריון אצל נשים כאלה מתרחש עם סיכון גבוה לאנומליות התפתחותיות עובריות. בשל הפרמקודינמיקה של חומרים נוגדי גידול, לאחר השימוש בהם בנשים בגיל הפוריות, יהיה סיכון ללידת ילד עם אנומליות התפתחותיות, שיש לקחת בחשבון בעת תכנון הריון אצל חולות כאלה. לאחר טיפול אנטי-סרטני, נשים בגיל הפוריות צריכות להיות מסווגות כקבוצת סיכון להתפתחות אנומליות התפתחותיות עובריות, אשר לאחר מכן דורשות אבחון טרום לידתי, החל משלבי ההריון המוקדמים.

סכנה מסוימת נשקפת גם מתרופות בעלות פעולה ממושכת, אשר כאשר ניתנות לאישה שאינה בהריון, נשארות בדם למשך זמן רב ויכולות להשפיע לרעה על העובר אם מתרחש הריון בתקופה זו. לדוגמה, לאטרטינט - אחד המטבוליטים של אציטרטין, אנלוג סינתטי של חומצה רטינואית, הנמצא בשימוש נרחב בשנים האחרונות לטיפול בפסוריאזיס ובאיכטיוזיס מולדת - יש זמן מחצית חיים של 120 יום ויש לו השפעה טרטוגנית ניסיונית. כמו רטינואידים סינתטיים אחרים, הוא שייך לסוג החומרים שאסור לחלוטין להשתמש בהם במהלך ההריון, מכיוון שהוא גורם לחריגות התפתחותיות של הגפיים, עצמות הפנים והגולגולת, הלב, מערכת העצבים המרכזית, מערכת השתן ומערכת הרבייה, ולתת-התפתחות של האופריזמים.

הפרוגסטין הסינתטי מדרוקסיפרוגסטרון בצורת דפו משמש לאמצעי מניעה. זריקה אחת מספקת אפקט מניעה למשך 3 חודשים, אך מאוחר יותר, כאשר לתרופה אין עוד השפעה כזו, עקבותיה נמצאים בדם למשך 9-12 חודשים. פרוגסטין סינתטי שייך גם הוא לקבוצת תרופות שאסור להשתמש בהן באופן מוחלט במהלך ההריון. במקרה של סירוב להשתמש בתרופה לפני תחילת הריון בטוח, על המטופלות להשתמש באמצעי מניעה אחרים למשך שנתיים.

כיצד תרופות משפיעות על העובר?

לרוב, אנומליות התפתחותיות עובריות הן תוצאה של התפתחות לא תקינה של הביצית המופרית עקב השפעתם של גורמים שליליים, ובפרט תרופות. תקופת ההשפעה של גורם זה חשובה מאוד. שלוש תקופות כאלה נבדלות ביחס לבני אדם:

1. עד 3 שבועות של הריון (תקופת הבלסטוגנזה). מאופיין בפילוח מהיר של הזיגוטה, היווצרות בלסטומרים ובלאסטוציסט. בשל העובדה שבמהלך תקופה זו אין התמיינות של איברים ומערכות בודדים של העובר, האמינו במשך זמן רב שבשלב זה העובר אינו רגיש לתרופות. מאוחר יותר הוכח כי השפעת התרופות בשלבים המוקדמים של ההריון, אמנם אינה מלווה בהתפתחות אנומליות גסות בהתפתחות העובר, אך ככלל מובילה למותו (אפקט עוברי) ולהפלה ספונטנית. מכיוון שהשפעת התרופה במקרים כאלה מתרחשת עוד לפני קביעת עובדת ההריון, עובדת הפסקת ההריון נותרת לעתים קרובות בלתי מורגשת על ידי האישה או נחשבת לעיכוב בתחילת הווסת הבאה. ניתוח היסטולוגי ואמבריולוגי מפורט של חומר ההפלה הראה כי השפעת התרופות בתקופה זו מאופיינת בעיקר בהשפעה רעילה כללית. כמו כן הוכח כי מספר חומרים הם טרטוגנים פעילים בתקופה זו (ציקלופוספמיד, אסטרוגנים);
2. השבועות ה-4-9 להריון (תקופת האורגנוגנזה) נחשבים לתקופה הקריטית ביותר לגרימת מומים מולדים בבני אדם. במהלך תקופה זו מתרחשת חלוקה אינטנסיבית של תאי נבט, נדידתם והתמיינותם לאיברים שונים. עד היום ה-56 (10 שבועות) להריון נוצרים האיברים והמערכות העיקריים, למעט איברי העצבים, איברי המין והחושים, שההיסטוגנזה שלהם נמשכת עד 150 יום. במהלך תקופה זו כמעט כל התרופות מועברות מדם האם לעובר וריכוזן בדם האם והעובר כמעט זהה. יחד עם זאת, המבנים התאיים של העובר רגישים יותר לפעולת התרופות מאשר תאי גוף האם, וכתוצאה מכך מורפוגנזה תקינה עלולה להיפגע ולהיווצר מומים מולדים;
3. תקופת העובר, שבתחילתה כבר התרחשה התמיינות האיברים העיקריים, מאופיינת בהיסטוגנזה וגדילת העובר. במהלך תקופה זו, כבר מתרחשת ביוטרנספורמציה של תרופות במערכת האם-שליה-עובר. השליה שנוצרה מתחילה לבצע תפקיד מחסום, שבגללו ריכוז התרופה בעובר בדרך כלל נמוך יותר מאשר בגוף האם. ההשפעה השלילית של תרופות בתקופה זו בדרך כלל אינה גורמת לחריגות מבניות או התפתחותיות ספציפיות גסה ומאופיינת בהאטה בגדילת העובר. יחד עם זאת, השפעתן האפשרית על התפתחות מערכת העצבים, איברי השמיעה, הראייה, מערכת הרבייה, במיוחד אצל הנקבה, כמו גם על המערכות המטבוליות והתפקודיות הנוצרות בעובר נותרת. לפיכך, ניוון של עצבי הראייה, חירשות, הידרוצפלוס ופיגור שכלי נצפים אצל יילודים שאמהותיהם השתמשו בוורפרין, נגזרת קומרין, בשליש השני ואף השלישי של ההריון. במהלך אותה תקופה, נוצרת תופעת הטרטוגנזה ה"התנהגותית" שתוארה לעיל, אשר קשורה באופן ברור לשיבוש תהליכי ההתמיינות העדינה של תהליכים מטבוליים ברקמות המוח והקשרים התפקודיים של נוירונים תחת השפעת הורמוני סטרואידים מיניים.

בנוסף למשך הפעולה, מינון התרופה, הרגישות הספציפית למין של האורגניזם לפעולת התרופה, והרגישות התורשתית של אדם לפעולת תרופה מסוימת, הם בעלי חשיבות רבה לטרטוגנזה של תרופה. לפיכך, טרגדיית התלידומיד התרחשה בעיקר משום שהשפעת התרופה נחקרה בניסוי בחולדות, אוגרים וכלבים, אשר, כפי שהתברר מאוחר יותר, בניגוד לבני אדם, אינם רגישים לפעולת התלידומיד. במקביל, עוברי עכברים התגלו כרגישים לפעולת חומצה אצטילסליצילית ורגישים מאוד לגלוקוקורטיקוסטרואידים. האחרונים, כאשר משתמשים בהם בתחילת ההריון בבני אדם, מובילים לחך שסוע בלא יותר מ-1% מהמקרים. חשוב להעריך את מידת הסיכון בשימוש בסוגים מסוימים של תרופות במהלך ההריון. על פי המלצות מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA), כל התרופות מחולקות לחמש קבוצות בהתאם למידת הסיכון ולרמת ההשפעות השליליות, בעיקר טרטוגניות, על העובר.

1. קטגוריה X - תרופות שהשפעתן הטרטוגנית הוכחה בניסוי ובקליניקה. הסיכון בשימוש בהן במהלך ההריון עולה על התועלת האפשרית, ולכן הן התווית נגד מוחלטת לנשים בהריון.
2. קטגוריה D - תרופות שנקבעו השפעות טרטוגניות או השפעות שליליות אחרות על העובר. השימוש בהן במהלך ההריון כרוך בסיכון, אך הוא נמוך מהתועלת הצפויה.
3. קטגוריה C - תרופות שהשפעותיהן הטרטוגניות או העובריות נקבעו בניסוי, אך לא נערכו ניסויים קליניים. יתרונות השימוש עולים על הסיכונים.
4. קטגוריה B - תרופות שהשפעתן הטרטוגנית לא זוהתה בניסויים, והשפעתן העוברית-טוקסית לא זוהתה אצל ילדים שאמותיהם השתמשו בתרופה זו.
5. קטגוריה A: ניסויים קליניים ניסויים ומבוקרים לא גילו השפעות שליליות של התרופה על העובר.

תרופות שאסור לחלוטין להן במהלך הריון (קטגוריה X)

תרופות	השלכות על העובר
אמינופטרין	אנומליות מרובות, פיגור בגדילה לאחר לידה, אנומליות בפנים, מוות עוברי
אנדרוגנים	גבריות של העובר הנשי, קיצור הגפיים, אנומליות של קנה הנשימה, הוושט, פגמים במערכת הלב וכלי הדם
דיאתילסטילבסטרול	אדנוקרצינומה של הנרתיק, פתולוגיה צווארית, פתולוגיה של הפין והאשכים
סטרפטומיצין	חֵרשׁוּת
דיולפירם	הפלות ספונטניות, גפיים שסועות, כף רגל קלועה
ארגוטמין	הפלות ספונטניות, תסמינים של גירוי במערכת העצבים המרכזית
אסטרוגנים	מומי לב מולדים, נשיות העובר הזכר, אנומליות בכלי הדם
חומרי הרדמה בשאיפה	הפלות ספונטניות, מומים
יודידים, יוד 131	זפק, תת פעילות של בלוטת התריס, קרטיניזם
כִּינִין	פיגור שכלי, רעילות אוזניים, גלאוקומה מולדת, הפרעות במערכת השתן ובמערכת הרבייה, מוות עוברי
תלידומיד	פגמים בגפיים, הפרעות בלב, בכליות ובמערכת העיכול
טרימתדיון	פנים אופייניות (גבות בצורת Y, אפיקנטוס, אוזניים לא מפותחות ונמוכות, שיניים דלילות, חך שסוע, עיניים נמוכות), חריגות בלב, בוושט, בקנה הנשימה, פיגור שכלי
רטינואידים סינתטיים (איזוטרטינואין, אטרטינאט)	אנומליות של הגפיים, חלק הפנים של הגולגולת, מומי לב, מערכת העצבים המרכזית (הידרוצפלוס, חירשות), מערכת השתן ומערכת הרבייה, תת-התפתחות של האופרות. פיגור שכלי (>50%)
רלוקסיפן	הפרעות בהתפתחות מערכת הרבייה
פרוגסטינים (19-נורסטרואידים)	גבריות של העובר הנשי, הגדלת הדגדגן, איחוי עצם הלומבוסקרלית

תרופות הקשורות בסיכון גבוה במהלך ההריון (קטגוריה B)

תרופות	השלכות על העובר והילוד
אנטיביוטיקה טטרציקלינים (דוקסיציקלין, דמקלופיקלין, מינוציקלין) אמינוגליקוזידים (אמיצין, קנמיצין, נאומיצין, נטילמיצין, טוברמיצין) פלואורוקינולונים כלורמפניקול (כלורמפניקול)	בטוח לשימוש במהלך 18 השבועות הראשונים להריון. בשלבים מאוחרים יותר, הם גורמים לשינוי צבע השיניים (צביעה חומה), היפופלזיה של אמייל השן ופגיעה בגדילת העצם. חירשות מולדת, השפעה כלייתית. משפיעה על רקמת הסחוס (כונדרוטוקסיות). אגרנולוציטוזיס, אנמיה אפלסטית ותסמונת אפורה בתקופת היילוד.
ניטרופורינטאין	המוליזה, הצהבת שיניים, היפרבילירובינמיה בתקופת היילוד
חומרים אנטי-ויראליים: גנציקלוביר, ריבאבירין , זלציטבין	בניסויים, יש לו השפעה טרטוגנית וטוקסית לעובר. יש לו השפעה טרטוגנית ו/או קטלנית לעובר כמעט בכל מיני בעלי החיים. השפעה טרטוגנית תוארה בשני מיני בעלי חיים.
חומרים אנטי-פטרייתיים גריזופולבין פלוקונאזול	ארתרופתיה. מנה בודדת של 150 מ"ג אינה משפיעה לרעה על מהלך ההריון. צריכה קבועה של 400-800 מ"ג ליום גורמת למומים תוך רחמיים.
תרופות אנטי-פרזיטיות אלבנדזול	בניסויים על כמה מיני בעלי חיים, נרשמה השפעה טרטוגנית.
תרופות נוגדות דיכאון ליתיום קרבונט מעכבי MAO טריציקליים	מומי לב מולדים (1:150), במיוחד אנומליה של אבשטיין, הפרעות קצב לב, זפק, דיכוי מערכת העצבים המרכזית, לחץ דם עורקי, ציאנוזה בילודים, הפרעות נשימה, טכיקרדיה, עצירת שתן, תסמונת מצוקה בילודים, עיכוב בהתפתחות עוברית וילודית, הפרעות התנהגות.
נגזרות קומרין	אמבריופתיה של וורפרין (קומרין) בצורה של היפופלזיה של האף, אטרזיה של האף, כונדרדיספלזיה, עיוורון, חירשות, הידרוצפלוס, מקרוצפליה, פיגור שכלי
אינדומטצין	סגירה מוקדמת של הצינור העורקי, יתר לחץ דם ריאתי, עם שימוש ממושך - פיגור בגדילה, הפרעה בהסתגלות לב-ריאה (מסוכן יותר בשליש השלישי של ההריון)
נוגדי פרכוסים פניטואין (דיפנין) חומצה ולפרואית פנוברביטל	תסמונת העובר הידנטואין (גשר אף מורחב, שטוח ונמוך, אף קצר, פטוזיס, היפרטלוריזם, היפופלזיה של הלסת העליונה, פה גדול, שפתיים בולטות, שפה עליונה שסוע וכו'). ספינה ביפידה, חיך, לעיתים קרובות אנומליות קלות נוספות - המנגיומות, בקע מפשעתי, סטייה של שרירי הרקטוס בטן, טלאנגיאקטזיות, היפרטלוריזם, עיוות של האופרות, עיכוב התפתחותי. דיכוי מערכת העצבים המרכזית, אובדן שמיעה, אנמיה, רעד, תסמונת גמילה, יתר לחץ דם עורקי.
מעכבי ACE	אוליגוהידרמניוס, היפוטרופיה, התכווצויות של הגפיים, עיוות של החלק הפנים של הגולגולת, היפופלזיה של הריאות, לפעמים מוות טרום לידתי (מסוכן יותר במחצית השנייה של ההריון)
רסרפין	היפרמיה של רירית האף, היפותרמיה, ברדיקרדיה, דיכוי מערכת העצבים המרכזית, נמנום
כלורוקין	הפרעות עצבים, שמיעה, שיווי משקל, הפרעות ראייה
חומרים אנטי-גידוליים	עיוותים מרובים, הריון קפוא, עיכוב בגדילה תוך רחמית של העובר
תרופות נגד בלוטת התריס (תיאמאזול)	גויטר, כיב בחלק האמצעי של הקרקפת
מעכבי הורמון יותרת המוח דנאזול גסטרינון	כאשר נלקח לאחר 8 שבועות, מרגע ההתעברות, הוא עלול לגרום ליצירת ויריליזציה של העובר הנשי. הוא עלול לגרום ליצירת גבריות של העובר הנשי.
נגזרות בנזודיאזפינים (דיאזפאם, קלוזפיד)	דיכאון, נמנום בתקופת היילוד (עקב סילוק איטי מאוד), לעיתים רחוקות - מומים הדומים לתסמונת אלכוהול עוברית, מומים מולדים בלב ובכלי דם (לא הוכח).
ויטמין D במינון גבוה	הסתיידות של איברים
פניצילאמין	פגמים בהתפתחות רקמת חיבור אפשריים - עיכוב התפתחותי, פתולוגיית עור, דליות ורידים, שבירות ורידית, בקעים

לסיכום, יש לציין כי למרות 40 השנים שחלפו מאז התיאור הראשון של מקרי טרטוגנזה הנגרמת על ידי תרופות, חקר בעיה זו עדיין נמצא במידה רבה בשלב הצטברות והבנה ראשונית של החומר, וזאת ממספר סיבות. רק רשימה קטנה יחסית של תרופות נמצאת בשימוש שיטתי ולא תמיד ניתן להפסיק אותן אצל חולה עקב הריון (תרופות אנטי-אפילפטיות, תרופות נגד שחפת, תרופות הרגעה למחלות נפש, תרופות היפוגליקמיות דרך הפה לסוכרת, תרופות נוגדות קרישה לאחר החלפת מסתם לב וכו'). תופעות הלוואי של תרופות כאלה על העובר הן שנחקרו בצורה המלאה ביותר. מדי שנה, מספר תרופות חדשות מוכנסות לפרקטיקה הרפואית, לעתים קרובות בעלות מבנה כימי חדש מיסודו, ולמרות שהשפעתן הטרטוגנית האפשרית נחקרת בהתאם לכללים הבינלאומיים, ישנם הבדלים בין מינים שאינם מאפשרים הערכה מלאה של בטיחות התרופה מבחינת השפעתה הטרטוגנית בשלב של מחקרים פרה-קליניים או ניסויים קליניים. ניתן להשיג נתונים אלה רק על ידי ביצוע מחקרים פרמקו-אפידמיולוגיים יקרים ורב-מרכזיים, הכוללים ניתוח השימוש בתרופה מסוימת על ידי מספר רב של חולים. קשיים משמעותיים קשורים להערכת ההשפעות המרוחקות של שימוש בסמים במהלך ההריון, במיוחד בכל הנוגע להשפעתם האפשרית על מצבו הנפשי או תגובותיו ההתנהגותיות של אדם, שכן מאפייניהם עשויים להיות לא רק תוצאה של שימוש בסמים, אלא גם להיקבע על ידי גורמים תורשתיים, תנאי חיים חברתיים וגידולו של אדם, כמו גם השפעתם של גורמים שליליים אחרים (כולל כימיים). כאשר נרשמים סטיות מסוימות בהתפתחות העובר או הילד לאחר שימוש בתרופה על ידי אישה בהריון, קשה להבחין האם מדובר בתוצאה של התרופה או בתוצאה של השפעת גורם פתוגני על העובר, המחייב את השימוש בתרופה זו.

התחשבות בעובדות שכבר צברו עד כה רופאים בעלי התמחויות שונות בפעילותם היומיומית תאפשר אופטימיזציה של הטיפול התרופתי במחלות לפני ההריון ובמהלכו, ותמנע את הסיכון לתופעות לוואי של תרופות על העובר.