השפעת תרופות על העובר

הבעיה של הערכת ההשפעות השליליות האפשריות של תרופות על העובר היא אחת הקשות ביותר כאשר מתמודדים עם טיפול תרופתי בטוח, הן לפני ובמהלך ההריון. על פי הספרות, כיום בין 10 ל -18% מהילדים שנולדו יש סטייה כלשהי בפיתוח. ב 2/3 מקרים של אנומליות מולדות, הגורם הבסיסי etiologic, ככלל, לא ניתן להקים. הוא האמין כי אלה משולבים (כולל תרופות) השפעות, במיוחד, הפרעות גנטיות ופגמים אחרים של המנגנון התורשתי. עם זאת, לא פחות מ 5% של אנומליות נקבעים על ידי הקשר הסיבתי הישיר שלהם עם השימוש בסמים במהלך ההריון.

[1]

ההיסטוריה של לימוד ההשפעות של תרופות על העובר

בשנות ה 60-ies מוקדם של המאה העשרים, כאשר אירופה נולד כמעט 10 000 ילדים עם phocomelia הוכח כי עיוותים היחסים של הקבלה במהלך תלידומיד הרגעה הריון, כלומר נקבע כי teratogenesis סמים. זה אופייני כי מחקרים פרה קליני של התרופה, שבוצעה על כמה מינים של מכרסמים, לא לחשוף אפקט טרטוגני. לכן, כיום, רוב מפתחי תרופות חדשות בהיעדר חומר על התפתחות העובר, טרטוגניות ועוברי בניסוי עדיין מעדיפים לא להמליץ לשימוש במהלך ההריון כדי לאשר את בטיחות מוחלטת של התרופה לאחר ניתוח סטטיסטי של השימוש בו על ידי בהריון,

בסוף שנות ה -60, עובדה של טרטוגנזה סמים הוקמה, אשר היה שונה. זה כבר נקבע כי במקרים רבים של סרטן הנרתיק של תאי קשקש בגיל התבגרות וגיל צעיר רשומים אצל בנות שאמהותיהם במהלך ההריון לקחו diethylstilbestrol - מבנה סינטטי סמים סטרואידיות עם אפקט אסטרוגן בולט. בשנת נוסף גילה כי מלבד גידולים בנות כאלה לעתים קרובות לזהות חריגויות שונות של אברי המין (בצורת אוכף או בצורת T הרחם, הרחם hypoplasia, היצרות צוואר הרחם), בעוד התרופה העובר הזכר גרם להתפתחות של יותרת האשך ציסטות, hypoplasia שלהם cryptorchidism ב תקופה שלאחר הלידה. במילים אחרות, זה הוכח כי תופעות הלוואי של שימוש בסמים במהלך ההריון יכול להיות רשום לא רק העובר ואת הרך הנולד, אלא גם לפתח לאחר תקופה ארוכה מספיק זמן.

בסוף שנות ה 80 של - תחילת 90-ies במחקר ניסיוני המאפיינים של ההשפעות על העובר של מספר הורמונים (הראשון - פרוגסטין סינתטי, ולאחר מכן כמה בסטרואידים), שמונה על ידי נשים בהריון, כבר נקבעה כי teratogenesis שנקרא התנהגותית. מהותו נעוצה בעובדה כי עד 13-14 שבועות של הריון הם לא קיימים הבדלים בין המגדרים במבנה, מטבוליות סממנים פיזיולוגיים של מוח העובר. רק אחרי חי etoyu מתחיל להופיע ספציפי ליחידים, מאפייני זכר או נקבה, הקובעים הבדלים נוספים בין ההתנהגות, תוקפנות, הרכיבה על האופניים (לנשים) או acyclicity (לגברים), ייצור הורמוני מין, אשר מחובר כמובן עם חיבור הסדרה תורשתית מנגנונים דטרמיניסטיים בסיסיים מינית, כולל זכר להלן המתעוררים בידול פסיכולוגי או גוף נשי.

אז, אם בבית teratogenesis התרופה הראשונה הבינו באופן מילולי (teratos - פריק, בראשית - פיתוח) ומקושר היכולת של תרופות הניתנות במהלך ההריון, לגרום ברוטו הפרעות אנטומי של פיתוח, בשנים האחרונות, עם הצטברות של חומר עובדתי, משמעותו של המונח הרחיב באופן משמעותי וכעת נקרא חומרי teratogens ששימוש בה לפני או במהלך ההריון גורם להתפתחות של מומים מבניים, מטבולית או תפקוד לקוי פיסיולוגי, psi השינוי פסיכולוגיות או התנהגותיות בילוד בעת לידתו או בתקופה שלאחר הלידה.

הגורם טרטוגנזה במקרים מסוימים יכול להיות מוטציות תאים הוריים של ההורים. במילים אחרות, ההשפעה טרטוגניות במקרה זה בעקיפין (באמצעות מוטציה) ועיכב (השפעות על ההורים ביצעו הרבה לפני תחילת ההריון). במקרים כאלה, הביצית מופרת עלולה להיות לקויה, אשר באופן אוטומטי מוביל או חוסר האפשרות של התפיסה שלה או ההתפתחות לא התקינה שלו לאחר הפריה, אשר, בתורו, עלול להוביל לסיום ספונטני או התפתחות עוברת, או היווצרות של אנומליות מסוים בעובר. דוגמה לכך היא השימוש methotrexate אצל נשים עם טיפול שמרני של הריון חוץ רחמי. כמו עם תרופות ציטוטוקסיות אחרות, התרופה מדכאת מיטוזה מעכבת את הצמיחה של תאים מתרבים באופן פעיל, כוללים יחסי מין. הריון בנשים אלה פועל סיכון גבוה של מומים בעובר. בגלל פרמקודינמיקה של סוכנים אנטי סרטניות לאחר החלת אותם אצל נשים בגיל הפריון יישאר הסיכון ללידת תינוק עם מומים שיש לשקול בעת תכנון ההריון בחולים אלה. לאחר טיפול אנטי-סרטנית, נשים בגיל הפוריות יש להפנות קבוצת הסיכון למומים בעובר, אשר עוד דורש אבחון טרום לידתי, החל בשלב מוקדם של ההריון.

הם מהווים סכנה והכנות מסוימות עם פעולה ממושכת, אשר, כאשר הציג לתוך אישה שאינה בהריון, זמן רב בדם ואת יכול להיות השפעה שלילית על עובר במקרה של הריון במהלך תקופה זו. לדוגמא, etretinate - acitretin מטבוליט אחד, אנלוג סינטטי של חומצה רטינואית, שנמצא בשימוש נרחב בשנים האחרונות לטיפול בפסוריאזיס קשקשת מולדת, - יש זמן מחצית חיים של 120 ימים בניסוי יש השפעה טרטוגניות. כמו רטינואידים סינתטי אחרים, הוא שייך לקבוצה של חומרים, זה היא התווית לחלוטין לשימוש במהלך ההריון כפי שהוא גורם מומים של הגפיים, עצמות הפנים והגולגולת, הלב, מערכת העצבים, השתן והרבייה מרכזי, hypoplasia של האוזניים.

סינתטי progestin medroxyprogesterone בצורה של מחסן משמש אמצעי מניעה. זריקה אחת מספקת אפקט מניעה למשך 3 חודשים, אבל מאוחר יותר, כאשר התרופה כבר לא יש את האפקט הזה, עקבותיו נמצאים בדם במשך 9-12 חודשים. Progestins סינתטי גם שייכים לקבוצה של תרופות שאינן התווית לחלוטין במהלך ההריון. במקרה של סירוב להשתמש בתרופה לפני ההריון בטוח, חולים במשך 2 שנים צריך להשתמש בשיטות אחרות של אמצעי מניעה.

איך סמים משפיעים על העובר?

לרוב, הפרעות התפתחות עוברי הן תוצאה של התפתחות לא נכונה של ביצית מופרית בשל גורמים שליליים, בפרט, סמים. במקרה זה, תקופת ההשפעה של גורם זה היא בעלת חשיבות רבה. חל על אדם להבחין בין שלוש תקופות כאלה:

1. עד 3 שבועות. הריון (תקופת הבלסטוגנזה). הוא מאופיין פילוח מהיר של הזיגוטה, היווצרות של blastomeres ו blastocysts. בשל העובדה כי בתקופה זו אין הבדל של איברים ומערכות נפרדות של העובר, במשך זמן רב היה האמין כי בשלב זה העובר הוא רגיש לתרופות. מאוחר יותר הוכח כי הפעולה של תרופות בשלבים המוקדמים של ההריון, אם כי היא אינה מלווה את התפתחות אנומליות ברוטו בפיתוח העובר, אך ככלל, מוביל אל מותו (אפקט embrioletalny) ו הפלה ספונטנית. מאז חשיפת התרופה במקרים כאלה מתבצעת לפני קום העובדה של ההריון, לעתים קרובות עובדה של הפסקת הריון אישה הולך מעיניהם או נחשב לעכב את התחלתה של המחזור הבא. ניתוח מפורט היסטולוגית ואמבריולוגית של הפלות הראה כי השפעת התרופות בתקופה זו מאופיינת בעיקר ברעילות כללית. הוכח גם כי מספר חומרים הם טרטוגנים פעיל בתקופה זו (cyclophosphamide, אסטרוגנים);
2. 4-9 שבועות של הריון (תקופת האורגנוגנציה) נחשבים הזמן הקריטי ביותר עבור אינדוקציה של מומים מולדים בבני אדם. במהלך תקופה זו יש ריסוק אינטנסיבי של תאים נבט, הגירה שלהם בידול לאיברים שונים. עד יום 56 (10 שבועות) של ההריון, האיברים העיקריים ומערכות נוצרים, מלבד האיברים העצביים, איברי המין ואיברים חושיים, ההיסטוגנזה של שנמשך עד 150 ימים. בתקופה זו, כמעט כל התרופות מועברות מדם האם לעובר וריכוז הדם בדם של האם והעובר כמעט זהה. במקביל, המבנה של התא העוברי יותר רגיש פעולת סמים מאשר תאי האב של הגוף, וכתוצאה מכך morphogenesis הנורמלי יכול להיות שבור ויצר מומים מולדים;
3. תקופת העובר, שהתחילה בהבחנה בין האיברים הבסיסיים, מאופיינת בהיסטוגנזה ובצמיחה בעובר. במהלך תקופה זו biotransformation של ההכנות הרפואיות במערכת של האם-שליה-עובר כבר בעיצומו. השליה הנוצרת מתחילה למלא את תפקוד המכשול, ולכן הריכוז של התרופה בעובר הוא בדרך כלל נמוך יותר מאשר בגוף האם. ההשפעה השלילית של תרופות בתקופה זו בדרך כלל אינה גורמת אנומליות גרוטאליות מבניות או ספציפיות ומאופיינת בהאטת צמיחת העובר. במקביל, ההשפעה האפשרית שלהם על התפתחות מערכת העצבים, השמיעה, החזון, המערכת המינית, במיוחד הנקבה, וכן מערכות מטבוליות ופונקציונאליות הנוצרות בעובר נשמרות. אז, אופטי ניוון, חירשות, הידרוצפלוס פיגור שכלי דווחו בילודים שאמהותיהם השתמשו קומדין נגזרת coumarin השנייה ואפילו III שליש של הריון. במקביל הקים את התופעה מתוארת לעיל של teratogenesis "התנהגותיות" קשור, כמובן, היא פרה של תהליכי התמיינות הקנס של תהליכים מטבוליים ברקמות המוח ואת החיבורים התפקודיים של נוירונים תחת השפעת הורמוני סטרואידי מין.

יתר על כן מונח חשיפה הכרחית על מנת לקבל teratogenesis מינון תרופה, רגישויות מינים לפעולה של תרופות ורגישות של פרט הדטרמיניסטי גנטי הפעולה של תרופה מסוימת. אז, talidomidovaya טרגדיה התרחשה בעיקר בגלל הפעולה של התרופה נחקרה בניסוי בחולדות, באוגרים וכלבים, אשר נמצאו בעתיד, בניגוד האנושי אינה רגיש הפעולה של התלידומיד. במקביל, הפרי של העכבר הוכיח להיות רגיש לפעולה של חומצה אצטילסליצילית ורגיש מאוד glucocorticosteroids. האחרון כאשר מוחל בשלבים המוקדמים של ההריון בבני אדם להוביל מחשוף של החיך לא יותר מ 1% מהמקרים. חשוב להעריך את מידת הסיכון לשימוש במהלך הריון של סוגים מסוימים של סמים. על פי המלצת משרד המזון והתרופות האמריקאי (FDA), כל התרופות, בהתאם למידת הסיכון ורמת ההשפעות השליליות, הטרטוגניות במיוחד על העובר, מחולקות לחמש קבוצות.

1. קטגוריה X - ההכנות, אשר אפקט טרטוגני של אשר הוכיח בניסוי ומרפאה. הסיכון לשימוש שלהם במהלך ההריון עולה על היתרונות האפשריים, בקשר עם אשר הם contreindicated באופן מוחלט לנשים בהריון.
2. קטגוריה ד '- ההכנות, ההשלכות הטרטוגניות או שליליות אחרות על העובר. השימוש שלהם במהלך ההריון הוא מסוכן, אבל זה נמוך מהיתרון הצפוי.
3. קטגוריה C - תכשירים אשר האפקט הטרטוגני או העוברי שלהם נקבע בניסוי, אך לא בוצעו ניסויים קליניים. השימוש ביישום עולה על הסיכון.
4. קטגוריה ב '- ההכנות, האפקט הטרטוגני שלא זוהה בניסוי, ואפקט עוברי לא נמצא אצל ילדים שאמהותיהם השתמשו בתרופה זו.
5. קטגוריה א ': לא נמצאו תופעות לוואי של התרופה על העובר בניסוי ובניסויים קליניים מבוקרים.

תרופות שאינן התווית לחלוטין במהלך ההריון (קטגוריה X)

תרופות	השפעות על העובר
Aminoothulin	אנומליות מרובות, פיגור לאחר לידה של התפתחות עוברית, הפרעות בחלק הפנים של הגולגולת, מוות של העובר
אנדרוגני	הגבריות של העובר הנשי, קיצור הגפיים, חריגות קנה הנשימה, ושט, פגמים במערכת הלב וכלי הדם
Diethylstilbestrol	אדנוקרצינומה של הנרתיק, פתולוגיה של צוואר הרחם, הפתולוגיה של הפין והאשכים
סטרפטומיצין	חירשות
Diéulfiram	הפלות ספונטניות, מחשוף של איברים, רגל של מועדון
ארגוטמין	הפלות ספונטניות, תסמינים של גירוי של מערכת העצבים המרכזית
אסטרוגנים	מומים לב מולדים, הפמיניזציה של העובר הגברי, אנומליות כלי הדם
שאיפת הרדמה	הפלות ספונטניות, מומים
יודידים, יוד 131	Goiter, בלוטת התריס, cretinism
כינין	פיגור שכלי, ototoxicity, גלאוקומה מולדת, חריגות של מערכת השתן ומערכות הרבייה, מוות של העובר
תלידומיד	פגמים של איברים, אנומליות של הלב, הכליות ודרכי העיכול
Trimethadione	פנים אופייניים (גבות בצורת Y, epikant, נחשל ואת מיקום נמוך של האוזניים, שיניים דלילות, חיך שסוע, עיניים נמוכות סט), אנומליות לב, ושט, קנו נשימה, פיגור שכלי
רטינואידים סינתטיים (isotretinoin, etretinate)	חריגות של הגפיים, החלק הפנימי של הגולגולת, מומים בלב, מערכת העצבים המרכזית (הידרוצפלוס, חירשות), מערכות השתן ומערכות הרבייה, תת-פיתוח של האורגלים. פיגור שכלי (> 50%)
רלוקסיפן	הפרות של התפתחות מערכת הרבייה
פרוגסטינים (19-נסטרואידים)	הגבריות של העובר הנשי, עלייה בדגדגן, היתוך lumbosacral

תרופות, אשר השימוש בהם במהלך ההריון קשורה בסיכון גבוה (קטגוריה ב)

תרופות	השלכות על העובר של תינוק
אנטיביוטיקה Tetratsiklinы (דוקסיציקלין, demeklopiklin, minocycline) Aminoglikozidы (אמיקצין, kanamycin, נאומיצין, netilmicin, טוברמיצין) Ftorhinolonы Chloramphenicol (levomitsetin)	בטוח עבור 18 שבועות הראשונים של ההריון. במבט שיניים diskoloratsiyu הגורם במועד מאוחר יותר (צבע חום), hypoplasia של זגוגית השן, עצם דיספלזיה מולדת חירשות, אפקט nephrotoxic ממלא מקום על הסחוס (hondrotoksichnost) אגרנולוציטוזיס, אנמיה אפלסטית, אפור תסמונת בילוד
Nitrofurintoin	המוליזה, צבע צהוב של השיניים, hyperbilirubinemia בתקופה neonatal
סוכני נגיפים גנציקלוביר ribavirin zalcitabine	הניסוי הוא טרטוגניות ותוצאת התפתחות עוברת היא טרטוגניות ו / או embrioletalnoe השפעה כמעט כל מיני בעלי החיים תארה תופעות טרטוגניות בשני מינים של בעלי חיים
אמצעי אנטי פטרייתי Griseofulvin Fluconazole	אנתרופתיה מנה אחת של 150 מ"ג לא להוביל השפעה שלילית על מהלך ההריון. צריכת קבוע של 400-800 מ"ג / יום גורם ליקויים תוך רחמיים
מוצרים אנטיפרזיטיים Albendazole	בניסוי על כמה מינים של בעלי חיים, ההשפעה הטרטוגנית נרשמה
תרופות אנטי דיכאוניות ליתיום קרבונט מעכבי MAO טריציקליים	מומי לב מולדים (1: 150), לרוב האנומליה של אבשטיין, הפרעות קצב לב, זפק, דיכאון CNS, תת לחץ דם, כיחלון בילוד הפרעות של מערכת הנשימה, טכיקרדיה, אצירת שתן, תסמונת מצוקה של היילוד להתפתחות האיטית של העובר ועל ילוד, התנהגותיים לקויים התגובות
נגזרי קומרין	קומדין (coumaric) embryopathy כמו hypoplasia האף, atresia choanal, chondrodysplasia, עיוורון, חירשות, הידרוצפלוס, מקרוצפליה, פיגור שכלי
Indometacin	סגירה מוקדמת של arteriosus הדוקטוס, יתר לחץ דם ריאתי, שימוש לטווח ארוך - פיגור בגדילה, הסתגלות לב-ריאה לקויה (מסוכנת יותר בטרימסטר השלישי)
תרופות נוגדות פרכוסים Phenytoin (diphenin) חומצה Valproic Phenobarbital	Hydantoin תסמונת עוברית (המורחבת שטוח נמוך הממוקם לשעמם, קצר האף, פטוזיס, hypertelorism, hypoplasia של הלסת העליונה, פה גדול, שפתיים משורבבות, שפה שסועה, וכן הלאה.) ספינה ביפידה, חיך שסוע, לעיתים חריגות קלות יותר - שאת כלי הדם, בקע מפשעתי, הפער recti, telangiectasias, hypertelorism, עיוות של האוזניים, התפתחות איטית. דיכאון CNS, אובדן שמיעה, אנמיה, רעידות, תסמונת גמילה, יתר לחץ דם
מעכבי ACE	ממאיר, היפוטרופיה, איבר חוזים, דפורמציה של חלק הפנים של הגולגולת, hypoplasia הריאות, לפעמים מוות טרום לידתי (מסוכן יותר במחצית השנייה של ההריון)
מרובים	היפרתמיה של רירית האף, היפותרמיה, ברדיקרדיה, דיכאון במערכת העצבים המרכזית, תרדמה
Chlorhorin	הפרעות עצבים, שמיעה, איזון, ראייה
תרופות אנטינופלסטיות	מומים מרובים, הריון קפוא, פיגור גידול תוך רחמי של העובר
תרופות נגד בלוטת התריס (thiamazole)	Goiter, כיב של החלק האמצעי של הקרקפת
מעכבי הורמוני יותרת המוח דנאזול גסטרינון	בקבלה לאחר 8 ned, מרגע ההתעברות יכול לגרום virilization של עובר של נקבה. עלול לגרום לגבריות של העובר הנשי
בנגזודיאזפין נגזרות (diazepam, hlozepid)	דיכאון, ישנוני במהלך התקופה בילוד (עקב החיסול איטי מאוד), רק לעתים נדירות - מומים דומים לתסמונת אלכוהול עוברית, מחלת לב מולדת וכלי דם (לא מוצג)
ויטמין D במינון גדול	סידור איברים
פניצילאמין	פגמים אפשריים בפיתוח רקמת חיבור - עיכוב התפתחותי, פתולוגיה של העור, דליות ורידים, שבריריות של כלי דם ורידיים, שבר

לסיכום, ברצוני לציין כי למרות 40 השנים מאז התיאור הראשון של מקרים של הסמים teratogenesis, חקר את הבעיה הזו היא עדיין נשארתי ברובו בשלב של צבירה עיקרית והבנה של חומר, אשר נובע מכמה סיבות. רק רשימה קטנה יחסית של תרופות משמשת באופן שיטתי, ולא ניתן לבטל תמיד בבית החולה עקב הריון (protivoepileticheskie, שחפת, כדורי הרגעה למחלות נפשיות, היפוגליקמיות אוראלי בחולי סוכרת, תרופות נגד קרישת דם לאחר מסתמי לב תותבים, וכו '). זוהי תופעת הלוואי על העובר של תרופות כאלה שנחקרו במלואן. מדי שנה ברפואה מיושמת מספר תרופות חדשות, לעתים קרובות עם מבנה כימי חדש מן היסוד, ועל אף, בהתאם לכללים בינלאומיים חקרו השפעות טרטוגניות האפשריות שלהם, ישנם הבדלי מינים, אשר אינם מאפשרים בשלב של מחקרים פרה-קליניים או ניסויים קליניים כדי להעריך את הבטיחות מלאה של התרופה את התוכנית שיש לה השפעה טרטוגנית. נתונים אלה ניתן להשיג רק עם-אנליזת pharmaco רבה-מרכזית יקרה של מחקרים אפידמיולוגיים עם שימוש מערך גדול של חולים בתרופות. קשיים ניכרים מיוצגים ההשפעות ארוכות הטווח אומדן השימוש בתרופות במהלך ההריון, במיוחד כשמדובר והשפעתם האפשרית על המצב הנפשי או תגובות התנהגותיות של האדם, כפי התכונות שלהם לא יכול להיות רק תוצאה של שימוש בסמים, אלא גם גורמים נקבע נקבע גנטית, תנאים חברתיים וחינוך של האדם, כמו גם פעולת לוואי אחרת (כולל כימיקלים) גורמים, רישום מומים בעובר מסוים האם הילד לאחר השימוש בתרופה בהריון, קשה להבחין אם זו היא התוצאה של תרופה או תוצאה של השפעות על הפתוגן עובר שגרם הצורך בתרופה.

התמורה על ידי רופאים של התמחויות שונות בפעילות היומיומית שלהם שנצברו עד כה יאפשר לייעל את הפרמקותרפיה של מחלות הן לפני ובמהלך ההריון, כדי למנוע את הסיכון של תופעות לוואי של תרופות על העובר.