נוצר המיני-מוח האנושי הראשון עם מחסום דם-מוח תפקודי

מחקר חדש של צוות בראשות מומחים מ-Cincinnati Children's יצר את המוח המיני-אנושי הראשון בעולם עם מחסום דם-מוח מתפקד במלואו (BBB).

פריצת דרך משמעותית זו, שפורסמה בכתב העת Cell Stem Cell, מבטיחה להאיץ את ההבנה ולשפר את הטיפולים במגוון רחב של מחלות מוח, כולל שבץ מוחי, מחלות כלי דם במוח, סרטן המוח, מחלת אלצהיימר, מחלת הנטינגטון, מחלת פרקינסון ומצבים נוירודגנרטיביים אחרים.

"היעדר מודל BBB אנושי אותנטי היווה מכשול מרכזי בחקר מחלות נוירולוגיות", אמר מחבר המחקר הראשי ד"ר זיואן גואו.

"פריצת הדרך שלנו כוללת יצירת אורגנואידים BBB אנושיים מתאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים, המחקים התפתחות נוירווסקולרית אנושית כדי ליצור ייצוג מדויק של המחסום ברקמת המוח הצומחת ומתפקדת. זוהי התקדמות חשובה מכיוון שמודלים של בעלי חיים שאנו משתמשים בהם כיום אינם משקפים במדויק את התפתחות המוח האנושית ואת הפונקציונליות של BBB."

מהו מחסום הדם-מוח?

בניגוד לשאר הגוף שלנו, לכלי הדם במוח יש שכבה נוספת של תאים צפופים שמגבילים בצורה חדה את גודל המולקולות שיכולות לעבור מזרם הדם למערכת העצבים המרכזית (CNS).

מחסום מתפקד כהלכה תומך בבריאות המוח על ידי מניעת כניסת חומרים מזיקים תוך שהוא מאפשר לחומרים מזינים חיוניים להגיע למוח. עם זאת, אותו מחסום גם מונע מתרופות רבות שעלולות להיות מועילות להגיע למוח. בנוסף, מספר הפרעות נוירולוגיות נגרמות או מחמירות כאשר BBB אינו נוצר כראוי או מתחיל להתפרק.

הבדלים משמעותיים בין מוח האדם למוח של בעלי חיים גרמו לכך שתרופות חדשות ומבטיחות רבות שפותחו באמצעות מודלים של בעלי חיים לא מצליחות לתפקד כצפוי בניסויים בבני אדם.

"כעת, באמצעות הנדסה ביולוגית של תאי גזע, פיתחנו פלטפורמה חדשנית המבוססת על תאי גזע אנושיים המאפשרת לנו ללמוד את המנגנונים המורכבים השולטים בתפקוד ה-BBB ובתפקוד לקוי. זה מספק הזדמנויות חסרות תקדים לגילוי תרופות חדשות והתערבויות טיפוליות, " אומר גואו.

התגברות על בעיה ארוכת שנים

צוותי מחקר ברחבי העולם דוהרים לפיתוח אורגנואידים במוח - מבנים תלת-ממדיים זעירים וגדלים המחקים את השלבים המוקדמים של היווצרות המוח. בניגוד לתאים הגדלים בצלחת מעבדה שטוחה, התאים של האורגנואידים קשורים זה בזה. הם מתארגנים בעצמם לצורות כדוריות ו"מתקשרים" זה עם זה, בדיוק כפי שעושים תאים אנושיים במהלך ההתפתחות העוברית.

Cincinnati Children's הייתה מובילה בפיתוח של סוגים אחרים של אורגנואידים, כולל האורגנואידים המתפקדים הראשונים בעולם של המעיים, הקיבה והוושט. אך עד כה, אף מרכז מחקר לא הצליח ליצור אורגנואיד מוחי המכיל שכבת מחסום מיוחדת שנמצאת בכלי הדם של המוח האנושי.

אנו קוראים להם דגמים חדשים "BBB assembloids"

צוות המחקר כינה את המודל החדש שלהם "BBB assembloids". שמם משקף את ההישג שאיפשר את פריצת הדרך הזו. המכלולים הללו משלבים שני סוגים שונים של אורגנואידים: אורגנואידים במוח, המשכפלים רקמת מוח אנושית, ואורגנואידים של כלי דם, המחקים מבני כלי דם.

תהליך השילוב החל באורגנואידים במוח בקוטר של 3-4 מילימטר ובאורגנואידים של כלי דם בקוטר של כמילימטר אחד. במהלך כחודש, המבנים הנפרדים הללו התמזגו לכדור אחד בקוטר של קצת יותר מ-4 מילימטרים (כ-1/8 אינץ', או בערך בגודל של שומשום).

תיאור תמונה: תהליך איחוי שני סוגים של אורגנואידים ליצירת אורגנואיד מוח אנושי הכולל את מחסום הדם-מוח. קרדיט: תא גזע לילדים ותא של סינסינטי.

אורגנואידים משולבים אלה משחזרים רבים מהאינטראקציות הנוירווסקולריות המורכבות שנצפו במוח האנושי, אך הם אינם מודלים שלמים של המוח. לדוגמה, הרקמה אינה מכילה תאי חיסון ואין לה קשרים לשאר מערכת העצבים של הגוף.

צוותי המחקר של סינסינטי ילדים עשו התקדמות אחרת באיחוד וריבוד של אורגנואידים מסוגי תאים שונים כדי ליצור "אורגנואידים מהדור הבא" מורכבים יותר. התקדמות אלו סייעו ליידע עבודה חדשה על יצירת אורגנואידים במוח.

חשוב לציין שניתן לגדל אסמולואידים BBB באמצעות תאי גזע אנושיים נוירוטיפיים או תאי גזע מאנשים עם מחלות מוח מסוימות, ובכך לשקף וריאנטים של גנים ומצבים אחרים שעלולים להוביל לתפקוד לקוי של מחסום הדם-מוח. p>

הוכחה ראשונית לקונספט

כדי להדגים את התועלת הפוטנציאלית של האסמבלואידים החדשים, צוות המחקר השתמש בקו תאי גזע שמקורו במטופל כדי ליצור אסמבלואידים שסיפרו במדויק מאפיינים מרכזיים של מצב מוחי נדיר הנקרא מום במערות מוחיות.

הפרעה גנטית זו, המאופיינת בשיבוש שלמות מחסום הדם-מוח, גורמת להיווצרות של מקבצים של כלי דם לא תקינים במוח, שלעתים קרובות דומים לפטל במראה. ההפרעה מגבירה באופן משמעותי את הסיכון לשבץ מוחי.

"המודל שלנו שיחזר במדויק את הפנוטיפ של המחלה, מספק תובנות חדשות לגבי הפתולוגיה המולקולרית והתאית של מחלות כלי דם במוח", אומר גואו.

יישומים פוטנציאליים

המחברים השותפים רואים יישומים פוטנציאליים רבים עבור רכיבי ה-BBB:

• סקר תרופות מותאם אישית: מקבצי BBB שמקורם במטופל יכולים לשמש כאווטרים כדי להתאים טיפולים למטופלים על סמך הפרופילים הגנטי והמולקולרי הייחודי שלהם.
• מודלים של מחלות: למספר הפרעות נוירווסקולריות, כולל מצבים נדירים ומורכבים מבחינה גנטית, אין מערכות מודל טובות למחקר. הצלחה ביצירת מכלולי BBB יכולה להאיץ את הפיתוח של מודלים של רקמת מוח אנושית לתנאים נוספים.
• גילוי תרופות בתפוקה גבוהה: הגדלת ייצור האסמבולואידים עשויה לאפשר ניתוח מדויק ומהיר יותר של האם תרופות מוח פוטנציאליות יכולות לחצות את ה-BBB ביעילות.
• בדיקת רעלנים סביבתיים: מבוססים לעתים קרובות על מערכות מודלים של בעלי חיים, אסמבלואידים של BBB יכולים לעזור להעריך את ההשפעות הרעילות של מזהמים סביבתיים, תרופות ותרכובות כימיות אחרות.
• פיתוח של טיפולים אימונותרפיים: על ידי בחינת תפקידו של ה-BB במחלות נוירו-דלקתיות ונוירודגנרטיביות, אסמבלואידים חדשים עשויים לתמוך במתן טיפולים חיסוניים למוח.
• מחקר ביו-הנדסה וביו-חומרים: מהנדסים ביו-רפואיים ומדעני חומרים יכולים לנצל את מודל המעבדה של BBB כדי לבדוק חומרים ביו-חומרים חדשים, כלי העברת תרופות ואסטרטגיות הנדסת רקמות.

"בסך הכל, אסמבלואידים BBB מייצגים טכנולוגיה מהפכנית עם השלכות רחבות על מדעי המוח, גילוי תרופות ורפואה מותאמת אישית", אומר גואו.