הפעלת חסינות מולדת: חלק חשוב מהמנגנון שזוהה

חוקרי LMU פענחו את האינטראקציה המורכבת של אנזימים שונים סביב הקולטן החיסוני המולד Toll-like receptor 7 (TLR7), אשר ממלא תפקיד חשוב בהגנה על גופנו מפני וירוסים.

קולטן דמוי אגרה 7 (TLR7), הממוקם על התאים הדנדריטים של מערכת החיסון שלנו, ממלא תפקיד קריטי בהגנה הטבעית שלנו מפני וירוסים. TLR7 מזהה RNA ויראלי חד-גדילי ו-RNA זר אחר ומפעיל שחרור של מתווכים דלקתיים. תפקוד לקוי של קולטן זה ממלא גם תפקיד מפתח במחלות אוטואימוניות, מה שהופך את ההבנה, ובאופן אידיאלי, המודולציה של מנגנון ההפעלה של TLR7 לחשובים עוד יותר.

חוקרים בראשות פרופסור וייט הורנונג ומרלין ברוטי מהמרכז לגנטיקה במינכן והמחלקה לביוכימיה ב-LMU הצליחו להתעמק במנגנון ההפעלה המורכב. היה ידוע ממחקרים קודמים שיש לחתוך מולקולות RNA מורכבות כדי שהקולטן יזהה אותן.

באמצעות מגוון טכנולוגיות, מביולוגיה של התא ועד למיקרוסקופ קריו-אלקטרונים, חוקרי LMU חשפו כיצד מעבד RNA זר חד-גדילי כדי לזהות TLR7. עבודתם פורסמה במגזין Immunity.

אנזימים רבים מעורבים בזיהוי של RNA זר

במהלך האבולוציה, מערכת החיסון התמחתה בזיהוי פתוגנים לפי החומר הגנטי שלהם. לדוגמה, הקולטן החיסוני המולד TLR7 מגורה על ידי RNA ויראלי. אנו יכולים לחשוב על RNA נגיפי כעל גדילים ארוכים של מולקולות שגדולות מכדי להיות מוכרות כליגנדים עבור TLR7. זה המקום שבו נוקלאזות באים להצלה - כלי חיתוך מולקולריים שחותכים את "גדיל ה-RNA" לחתיכות קטנות.

אנדונוקלאזים חותכים מולקולות RNA באמצע כמו מספריים, בעוד אקסונוקלאזים חותכים את הגדיל מקצה אחד לשני. תהליך זה יוצר חלקים שונים של RNA שיכולים כעת להיקשר לשני כיסים שונים של הקולטן TLR7. רק כאשר שני כיסי הקישור לקולטן תפוסים בחתיכות ה-RNA הללו, מופעל מפל איתות, אשר מפעיל את התא וגורם למצב אזעקה.

תמונה גרפית. מקור: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

חוקרים גילו שזיהוי RNA TLR7 דורש את הפעילות של האנדונוקלאז RNase T2, הפועל בשילוב עם האקסונוקלאזים PLD3 ו-PLD4 (פוספוליפאז D3 ו-D4). "למרות שהיה ידוע שהאנזימים הללו יכולים לפרק RNA", אומר הורנונג, "הוכחנו כעת שהם מקיימים אינטראקציה ובכך מפעילים TLR7."

איזון מערכת החיסון

החוקרים גילו גם שאקסונוקליזות PLD ממלאות תפקיד כפול בתאי מערכת החיסון. במקרה של TLR7, יש להם אפקט פרו-דלקתי, בעוד שבמקרה של קולטן TLR אחר, TLR9, יש להם השפעה אנטי דלקתית. "תפקיד כפול זה של אקסונוקלאזים של PLD מציע איזון מתואם עדין לשליטה בתגובות חיסוניות נכונות", מסביר ברוטי.

"גירוי ועיכוב דלקת בו-זמנית על ידי אנזימים אלו עשויים לשמש כמנגנון הגנה חשוב למניעת תפקוד לקוי של המערכת." איזה תפקיד אנזימים אחרים עשויים למלא במסלול איתות זה והאם המולקולות המעורבות מתאימות כמטרות לטיפול יהיה נושא למחקר נוסף.