הפיכת "מגן" של גידול לנשק נגד עצמו

לפי פיטר אינסיו וואנג, תאי הגידול הם "ערמומיים". יש להם דרכים מרושעות להתחמק מתגובות חיסון אנושיות שנלחמות בפולשים הסרטניים האלה. תאי גידול מבטאים מולקולות ליגנד 1 (PD-L1) מתוכנתות, הפועלות כמגן מגן המדכא את תאי החיסון שלנו, ויוצרים מכשול לטיפולים אימוניות ממוקדים לסרטן. P >

ואנג, הקתדרה להנדסה ביו-רפואית של אלפרד אי.מאן והקתדרה להנדסה ביו-רפואית של דווייט ק והילדגרד א. באום, מובילה מעבדה המוקדשת למחקר חלוצי בתחום אימונותרפיות מהונדסות הרותמות את מערכת החיסון האנושית לבניית ארסנל עתידי במאבק בסרטן.

חוקרי המעבדה של וואנג פיתחו גישה חדשה שהופכת את מנגנוני ההגנה הערמומיים של תא הגידול כנגד עצמו, והופכת את מולקולות ה"מגן" הללו למטרות לתאי T של קולטן האנטיגן הכימרי (CAR) של וואנג, המתוכנתים לתקוף את הסרטן.

העבודה, שבוצעה על ידי עמית הפוסט-דוקטורט במעבדה, Lingshan Zhu, יחד עם Wang, עמית הפוסט-דוקטורט Longwei Liu, ושותפיהם, פורסמה בכתב העת ACS Nano.

טיפול בתאי T CAR הוא טיפול מהפכני בסרטן שבו תאי T, סוג של תאי דם לבנים, מוסרים מהמטופל ומצוידים בקולטן אנטיגן כימרי ייחודי (CAR). CAR נקשר לאנטיגנים הקשורים לתאים סרטניים, ומכוון את תאי T להרוס תאים סרטניים.

העבודה האחרונה של המעבדה של וואנג היא מונוגוף מעוצב עבור תאי CAR T, שהצוות מכנה PDbody, הנקשר לחלבון PD-L1 על תא סרטני, ומאפשר ל-CAR לזהות את תא הגידול ולחסום את ההגנה שלו. p>

"תאר לעצמך שה-CAR הוא מכונית אמיתית. יש לך מנוע ובנזין. אבל יש לך גם בלם. בעיקרו של דבר, המנוע והבנזין דוחפים את ה-CAR T כדי להתקדם ולהרוס את הגידול. אבל PD-L1 פועל כמו בלם, שעוצר אותו," אמר וואנג.

בעבודה זו, Zhu, Liu, Wang וצוות הנדסו תאי T כדי לחסום את מנגנון ה"בלימה" המעכב הזה ולהפוך את מולקולת PD-L1 למטרה להרג.

"מולקולה כימרית PDbody-CAR זו יכולה להוביל את ה-CAR T שלנו לתקוף, לזהות ולהרוס את הגידול. במקביל, היא תחסום ותמנע מתא הגידול לעצור את התקפת ה-CAR T. לפיכך, ה-CAR T שלנו להיות חזק יותר," אמר וואנג.

טיפול בתאי T ב-CAR הוא היעיל ביותר עבור סוגי סרטן "נוזליים" כגון לוקמיה. המטרה של החוקרים הייתה לפתח תאי CAR T מתקדמים שיכולים להבחין בין תאים סרטניים לתאים בריאים.

המעבדה של וואנג בוחנת דרכים למקד את הטכנולוגיה לגידולים כך שתאי CAR T יופעלו באתר הגידול מבלי להשפיע על רקמה בריאה.

בעבודה זו, הצוות התמקד בצורה מאוד פולשנית של סרטן השד המבטא את החלבון PD-L1. עם זאת, PD-L1 מתבטא גם על ידי סוגי תאים אחרים. לכן, החוקרים בחנו את המיקרו-סביבה הייחודית של הגידול - התאים והמטריצות שמקיפות את הגידול באופן מיידי - כדי להבטיח שגוף ה-PD המעוצב שלהם ייקשר באופן ספציפי יותר לתאי סרטן.

"אנחנו יודעים שה-pH במיקרו-סביבה של הגידול נמוך יחסית - הוא מעט חומצי," אמר ג'ו. "אז רצינו ל-PDbody שלנו להיות בעל יכולת קשירה טובה יותר במיקרו-סביבה חומצית, שתעזור ל-PDbody שלנו להבחין בין תאי גידול לבין תאים אחרים שמסביב."

כדי לשפר את דיוק הטיפול, הצוות השתמש במערכת שערים גנטית קניינית בשם SynNotch, המבטיחה שתאי CAR T עם PDbody תוקפים רק תאים סרטניים המבטאים חלבון אחר המכונה CD19, ומפחיתים את הסיכון לנזק לתאים בריאים.

"בפשטות, תאי T יופעלו רק באתר הגידול הודות למערכת השערים של SynNotch", אמר ג'ו. "לא רק שה-pH חומצי יותר, אלא שמשטח תא הגידול יקבע אם תא ה-T מופעל, ונותן לנו שתי רמות של שליטה."

Zhu ציין שהצוות השתמש במודל עכבר, והתוצאות הראו שמערכת השער SynNotch מכוונת תאי CAR T עם PDbody לפעול רק באתר הגידול, הורג תאי גידול ונשאר בטוח עבור חלקים אחרים של החיה.

תהליך בהשראת האבולוציה ליצירת ה-PDbody

הצוות השתמש בשיטות חישוביות ולקח השראה מתהליך האבולוציה כדי ליצור את גופי ה-PD המותאמים אישית שלהם. אבולוציה מכוונת היא תהליך המשמש בהנדסה ביו-רפואית כדי לחקות את תהליך הברירה הטבעית בסביבה מעבדתית.

החוקרים יצרו פלטפורמת אבולוציה מכוונת עם ספרייה ענקית של איטרציות של החלבון המעוצב שלהם כדי לגלות איזו גרסה עשויה להיות היעילה ביותר.

"היינו צריכים ליצור משהו שיזהה את PD-L1 על פני הגידול," אמר וואנג.

"באמצעות אבולוציה מכוונת, בחרנו מספר רב של מוטציות מונו-גוף שונות כדי לבחור איזו מהן תיקשר ל-PD-L1. לגרסה שנבחרה יש תכונות אלו שיכולות לא רק לזהות את הגידול PD-L1, אלא גם לחסום את המנגנון המעכב, שיש לו, ולאחר מכן לכוון את תא CAR T אל פני השטח של הגידול כדי לתקוף ולהרוס את תאי הגידול."

"תאר לעצמך אם תרצה למצוא דג מאוד ספציפי באוקיינוס - זה יהיה ממש קשה," אמר ליו. "אבל עכשיו עם פלטפורמת האבולוציה המכוונת שפיתחנו, יש לנו דרך למקד את החלבונים הספציפיים האלה עם התפקוד הרצוי."

צוות המחקר בוחן כעת כיצד לייעל את החלבונים כדי ליצור תאי CAR T מדויקים ויעילים עוד יותר לפני המעבר ליישומים קליניים. זה כולל גם שילוב של החלבונים עם יישומי אולטרסאונד ממוקדים פורצי דרך של מעבדת וואנג לשליטה מרחוק בתאי CAR T כך שהם מופעלים רק באתרי הגידול.

"עכשיו יש לנו את כל הכלים הגנטיים האלה לתמרן, לשלוט ולתכנת את תאי החיסון האלה כדי שיהיו להם כמה שיותר כוח ותפקוד", אמר וואנג. "אנו מקווים ליצור דרכים חדשות לכוון את תפקודם לטיפולים מאתגרים במיוחד בגידול מוצק."