מחקר קושר בין חלבון המופרש מכלי דם לסרטן עמיד לתרופות

סרטן הוא אחד מגורמי המוות המובילים בעולם. אחת הסיבות העיקריות לכך שסרטן הוא מחלה כל כך קטלנית היא היכולת של תאים סרטניים להפוך לעמידים לתרופות.

אחרי עשרות שנים של מחקר רפואי, מדענים הבינו שגידולים סרטניים מכילים לרוב אוכלוסייה מיוחדת של תאים הנקראים תאי גזע סרטניים (CSCs). כמו תאי גזע רגילים, CSCs יכולים להתחדש ולהתמיין לסוגי תאים שונים בתוך הגידול, תוך שהם ממלאים תפקידים חשובים לא רק בצמיחת הגידול ובגרורות, אלא גם בפיתוח עמידות לתרופות.

למרבה הצער, פיתוח טיפולים המכוונים ספציפית ל-CSC הוכיח את עצמו כמאתגר בהתחשב ביכולתם להסתגל ולהתאכלס מחדש. לכן, כמה חוקרים הפנו את תשומת לבם לכלי הדם בתוך רקמת הגידול.

במהלך השנים האחרונות, מדענים גילו שתת-אוכלוסיות מסוימות של תאי אנדותל (התאים המצפים את כלי הדם) מפרישות גורמים אנגיוקריניים המווסתים את השגשוג וההבשלה של תאי גזע. הבנה אילו תאים מייצרים את הגורמים הללו ומהם תפקידיהם במיקרו-סביבת הגידול יכולה, בתורה, להוביל לפיתוח של טיפולים חדשים בסרטן.

על רקע זה, צוות מחקר מיפן, כולל פרופסור Hiroyasu Kidoi וד"ר Yumiko Hayashi מהמחלקה לביולוגיה אינטגרטיבית של כלי דם, הפקולטה למדעי הרפואה, אוניברסיטת Fukui, ביצע מחקר על חלבון 1 (Sfrp1) הקשור לקרסול מופרש. ), גורם אנגיוקריני, כדי להבהיר את תפקידו ברקמות הגידול.

תוצאותיהם פורסמו באינטרנט בכתב העת In Vitro Cellular & ביולוגיה התפתחותית.

"למרות שכלי דם נתפסים בדרך כלל רק כנתיבים לאספקת חמצן וחומרי מזון, המחקר שלנו מתמקד בתפקוד שונה לחלוטין של כלי דם, כלומר ייצור של גורמים אנגיוקריניים. ערכנו את המחקר הזה מתוך מחשבה שגורמים אנגיוקריניים עשויים להיות מעורבים גם בהתקדמות הגידול וביקשנו לגלות האם Sfrp1 משפיע על תחזוקת ה-CSCs ורקמת הגידול באופן כללי", מסביר פרופסור Kidoya.

כדי להבהיר את השאלות הללו, החוקרים יצרו עכברים Sfrp1 gene nockout (Sfrp1-KO) באמצעות עריכת גנים CRISPR-Cas9. לאחר מכן הם השתילו גידולי קרצינומה ריאות לתוך Sfrp1-KO ועכברים מסוג פרא וצפו בהשפעות של Sfrp1 (או היעדרו) באמצעות טכניקות סטנדרטיות כגון צביעה אימונוהיסטוכימית, ציטומטריית זרימה וניתוח ביטוי גנטי כמותי.

ניסויים ראשוניים הראו ש-Sfrp1 מיוצר על ידי תת-קבוצה קטנה של תאי אנדותל כלי דם ברקמת הגידול וכי נוכחותו חשובה לצמיחת הגידול. צמיחת הגידול דוכאה בעכברי Sfrp1-KO, ותאי גידול מושתלים המבטאים יתר על המידה Sfrp1 הביאו לצמיחת גידול מהירה יותר.

מעניין, החוקרים מצאו שגידולים חסרי Sfrp1 לא היו מסוגלים לתמוך באוכלוסיות משמעותיות של CSCs מאוחר בצמיחת הגידול, למרות שלגידולים אלו יש אחוז התחלתי גבוה יותר של CSCs. גילוי זה חשוב במיוחד מכיוון שהוא מצביע על אחד התפקידים הביולוגיים של Sfrp1 במיקרו-סביבה של הגידול והשתתפותו בפתולוגיה של הסרטן.

"חלק מה-CSCs ברקמות הגידול נמצאים במצב של שגשוג תאים נעצר, ונוכחותם מקדמת צמיחת גידול ועמידות לתרופות אנטי-סרטניות", מסביר פרופסור Kidoya. "התוצאות שלנו מצביעות על כך ש-Sfrp1 עשוי לווסת שכפול עצמי של CSC וצמיחה ממאירה חולפת, כמו גם לשמור על מצב שקט."

תוצאות נוספות הראו ש-Sfrp1 לא השפיע על מבנה כלי הדם בתוך הגידול, מה שמצביע על כך שההשפעות שנצפו על צמיחת הגידול לא היו קשורות לכלי הדם. במקום זאת, ניתוח ביטוי גנטי גילה ש-Sfrp1 מקדם תחזוקה של CSC על ידי אפנון מסלול האיתות Wnt השמור היטב (מסלול שמור מבחינה אבולוציונית המווסת היבטים חשובים של קביעת גורל התא, נדידת תאים ואורגנוגנזה בהתפתחות עוברית).

בסך הכל, הידע החדש שמספק מחקר זה עשוי לסלול את הדרך לפיתוח טיפולי סרטן חדשים המכוונים למנגנונים המסייעים בשמירה על CSCs.

"התמקדות בתאי אנדותל וסקולריים מיוחדים המעורבים בייצור של גורמים אנגיוקריניים עשויה לעזור לשבש את נישת ה-CSC, לשמש כגישה פוטנציאלית לעיכוב צמיחת גידול עם מינימום תופעות לוואי", מסכם פרופסור Kidoya.

"אני מאמין שזה יכול להוביל לפיתוח טיפולים לחולים עם סרטן בלתי נסבל שהגידולים שלהם עמידים לתרופות סרטן, כמו גם טיפולים לדיכוי הישנות וגרורות סרטן."

מחקרים נוספים המבוססים על ממצאים אלה ישמשו קפיצת מדרגה לטיפולים יעילים לסרטן עמיד לתרופות.