נגזרות תלידומיד מובילות למוות של תאים סרטניים עמידים

מחקר שנערך על ידי גתה-אוניברסיטת פרנקפורט מצביע על האפשרות שנגזרות תלידומיד מתאימות בפוטנציה לטיפול בסרטן. בשנות החמישים, התלידומיד נמכר ככדור שינה. מאוחר יותר הוא הפך לשמצה כגורם למומים חמורים בעובר בשלבים המוקדמים של ההריון.

ידוע גם שהמולקולה מסמנת חלבונים בתא להרס שלהם. כחלק מהמחקר הנוכחי, מדענים יצרו נגזרות של תלידומיד. הם הצליחו להראות שחומרים אלה משפיעים על הרס של חלבונים האחראים על הישרדותם של תאים סרטניים.

אולי לאף מולקולה אחרת אין עבר כה סוער כמו תלידומיד. זה היה המרכיב העיקרי של תרופה שאושרה במדינות רבות בשנות ה-50 כחומר הרגעה-מהפנט. עם זאת, עד מהרה התברר שנשים הרות הנוטלות תלידומיד ילדו לעתים קרובות ילדים עם עיוותים חמורים.

עם זאת, בעשורים האחרונים, הרפואה שוב תולה בה תקוות גדולות. מחקרים הראו, בין היתר, כי הוא מעכב את צמיחת כלי הדם ולכן הוא מתאים בפוטנציה לניתוק גידולים מהמדיום התזונתי שלהם. אז זה גם הוכח כיעיל מאוד בטיפול במיאלומה נפוצה, גידולים ממאירים במח העצם.

"כיום אנו יודעים שניתן לקרוא לתלידומיד 'דבק מולקולרי'", מסביר ד"ר Xinglai Cheng מהמכון לכימיה פרמצבטית באוניברסיטת גתה-פרנקפורט. "זה אומר שהוא מסוגל לתפוס שני חלבונים ולהצטרף אליהם."

זה מעניין במיוחד מכיוון שאחד מהחלבונים הללו הוא סוג של "מכונת תיוג": הוא מצמיד תווית "TRASH" חד משמעית לחלבון אחר.

נגזרות תלידומיד C5, C6 ו-C7 משנות את CRBN, "מכונת התיוג", כך שהיא יכולה להיקשר ל-BCL-2. לפיכך, מולקולת BCL-2 מסומנת לפירוק - אסטרטגיה חדשה אפשרית להילחם בסרטן. מחבר: ד"ר Xinglai Cheng

מערכת סילוק הפסולת של התא מזהה את התג הזה: היא תופסת את מולקולת החלבון המסומנת וגורסת אותה. "מנגנון זה הוא שמסביר את ההשפעות השונות של תלידומיד", אומר צ'נג. "בהתאם לאיזה חלבון מתויג, זה יכול להוביל לעיוותים במהלך ההתפתחות העוברית או להרס של תאים ממאירים."

מנגנון זה מציע הבטחה רפואית גדולה מכיוון שתאי סרטן תלויים בחלבונים מסוימים כדי לשרוד. אם ניתן היה למקד אותם באופן שיטתי ולגרוס אותם, המחלה עשויה להירפא. הבעיה היא שדבק מולקולרי הוא די מוזר.

אחד השותפים המחייבים שלו הוא תמיד מכונת סימון תאים, או בשפה המדעית, ליגאז E3 הנקרא CRBN. רק מעטים מאלפים רבים של חלבונים בגוף יכולים להיות שותף שני - מהם תלויים בדבק.

"אז יצרנו סדרה של נגזרות של תלידומיד," אומר צ'נג. "לאחר מכן בדקנו אם יש להם תכונות הדבקה ואם כן, מול אילו חלבונים הם יעילים". לשם כך הוסיפו החוקרים את הנגזרות שלהם לכל החלבונים בקו התאים הגדל. לאחר מכן הם צפו איזה מהחלבונים הללו התפרק בנוכחות CRBN.

"בתהליך, זיהינו שלוש נגזרות שיכולות לתייג חלבון תאי שחשוב מאוד לפירוק, BCL-2," מסביר צ'נג. "BCL-2 מונע מהתאים להפעיל את תוכנית ההשמדה העצמית שלהם, כך שאם הוא חסר, התאים מתים."

לכן BCL-2 היה זה זמן רב המוקד של חקר הסרטן. יש אפילו כבר תרופה ללוקמיה בשם venetoclax, אשר מפחיתה את היעילות של BCL-2 ובכך גורמת להרס עצמי של התאים שעברו מוטציה.

"עם זאת, בתאי סרטן רבים, BCL-2 עצמו עובר מוטציה. כתוצאה מכך, venetoclax כבר לא מעכב את החלבון", אומר צ'נג. "הצלחנו להראות שגם הנגזרות שלנו מסמנות את הצורה המוטטית הזו לפירוק. בנוסף, השותפים שלנו במכון מקס פלנק לביופיזיקה דימו את האינטראקציה של נגזרות תלידומיד עם BCL-2 במחשב. זה הראה שהנגזרות נקשרות ל אתרים שונים לחלוטין מ- venetoclax - תוצאה שבהמשך גם הצלחנו לאשר אותה בניסוי."

בנוסף, החוקרים בדקו את החומרים שלהם על זבובי פירות עם תאים סרטניים. שיעור ההישרדות של זבובים שטופלו בדרך זו היה גבוה משמעותית. עם זאת, צ'נג מזהיר מלהתרגש מדי מכיוון שתוצאות אלו הן עדיין מחקר בסיסי. "למרות שהן מראים שלמולקולות התלידומיד המותאמות יש פוטנציאל טיפולי גדול, אנחנו עדיין לא יכולים לומר אם הן יוכיחו את עצמן בפועל בכל נקודת זמן."

תוצאות המחקר פורסמו בכתב העת Cell Reports Physical Science.