חלבון חדש מתגלה, אשר יהפוך את היעד לטיפול בסוכרת

ברמה הבסיסית, סוכרת היא מחלה הנגרמת על ידי מתח. לחץ מיקרוסקופי, גורם לדלקת וחוסם את ייצור לבלב האינסולין, ואת הלחץ המערכתי עקב אובדן הורמון המווסת את רמת הסוכר בדם. מדענים מאוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו (UCSF) גילו מולקולה אשר ממלאת תפקיד מרכזי בהגדלת הלחץ בשלבים הראשונים של סוכרת, חלבון TXNIP (חלבון אינטראקציה thioredoxin). מולקולה זו מעוררת את התפתחותו של תהליך דלקתי המוביל למוות של תאי לבלב המייצרים אינסולין.

תוצאות המחקר פורסמו בכתב העת Cell Metabolism במקביל לעבודתם של מדענים מאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס (אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס).

מחקר זה יכול להיקרא מפת דרכים לפיתוח של תרופות חדשות, מנגנון הפעולה של אשר יהיה חסימת השפעות TXNIP ומניעת או השעיה, ובכך, של התפתחות תהליך דלקתי משופרת. מדענים העובדים בתחום זה מאמינים כי אסטרטגיה זו יכולה להועיל למטופלים בשלב המוקדם ביותר של המחלה, כאשר סוכרת רק מתחילה להתפתח או להתפתח בעתיד הקרוב (תקופה זו נקראת "ירח דבש").

מחקרים קליניים רבים הראו ששינויים בתזונה ובגישות אחרות יכולים לעכב את הופעת הסוכרת אצל אנשים מסוימים ואף למנוע את התפתחותה אצל אחרים. המטרה העיקרית של מחקר זה - כדי למצוא דרך להאריך את "ירח הדבש" לתקופה בלתי מוגבלת, מסביר הבמאי שלה Feroz פאפא (Feroz פאפא), MD, PhD, פרופסור לרפואה באוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו ו חוקר במרכז לסוכרת UCSF (מרכז סוכרת UCSF) וקליפורניה המכון כמותי ביו-מדע (מכון קליפורניה לביולוגיה כמותית).

הבסיס לסוכרת הוא הפרעה לתפקוד של תאים מיוחדים של הלבלב - תאי בטא, הורמון בייצור אינסולין, הסדרת רמת הסוכר בדם. תא בטא אחד יכול לסנתז מיליון מולקולות אינסולין לדקה. משמעות הדבר היא שכמיליארד תאי בטא של לבלב בריא יוצרים יותר מולקולות אינסולין בשנה מאשר גרגרי חול על כל חוף ובכל מדבר בעולם. אם תאי הבטא מתים, הלבלב אינו יכול לייצר מספיק אינסולין, והגוף אינו יכול לשמור על רמות סוכר תקין בדם. זה בדיוק מה שקורה עם סוכרת.

מחקרים שנערכו בשנים האחרונות אפשרו לד"ר פופ ועמיתיו להסיק כי הלחץ של הרטיקולום האנדופלאסמי (ER) הוא הבסיס להרס תאי בטא וסוכרת.

רפלקסום האנדופלסמה נמצא בכל תא, והמבנים המכוסים בקרום נראים בבירור מתחת למיקרוסקופ. בכל התאים, ER משחק תפקיד חשוב, עוזר לעבד חלבונים קרישה מסונתז על ידי אותם. אבל עבור תאי בטא המבנה הזה הוא בעל חשיבות מיוחדת בשל הפונקציה המקצועית שלהם - הפרשת אינסולין.

צבירת reticulum endoplasmic (ER) לרמות גבוהות באופן בלתי הפיכה של חלבונים פרשו לגרום hyperactivation של מסלולי איתות תאיים, שנקרא בתגובת חלבונים פרשים (בתגובת חלבון פרש, UPR), שמטרתו היא לאפשר תכנית של אפופטוזיס. מדענים קבעו כי חלבון ה- TXNIP הוא צומת חשוב בתגובת "מסוף" זו לחלבונים שאינם מקופלים. TXNIP חלבון המושרה במהירות IRE1α, / endoribonuclease קינאז bifunctional (RNase) reticulum endoplasmic. חלבון היפראקטיבי IRE1α מגביר את היציבות של mRNA TXNIP ידי הפחתת רמת היציבות TXNIP microRNA miR-17. בתורו, TXNIP רמת חלבון מוגברת מפעיל inflamasomu NLRP3, גרימת מחשוף של procaspase-1 ו הפרשת 1β אינטרלוקין (IL-1β) הגן txnip הסרת עכברים אקיטה מפחית מוות של תאי β בלבלב במהלך ER מתח מדכא סוכרת בשל פרואינסולין בהדרגה שגוי . לבסוף, מעכבי מולקולה קטנה של RNase IRE1α לעכב סינתזה TXNIP, חוסם את הפרשת IL-1β. לכן, הדרך IRE1α-TXNIP מסוף המשמש בתגובה חלבונים פרש כדי לעורר דלקת ספטית תהליכי המוות התאי המתוכנת ועלולה להיות מטרה לפיתוח תרופות יעילות לטיפול במחלות ניווניות התא.

אם אתה מקבל תא בטא עבור מפעל מיניאטורי, ER יכול להיקרא מחסן משלוח - המקום שבו המוצר הסופי ארוז יפה, מסופק עם תוויות כתובת ונשלח ליעד.

Reticulum endoplasmic של תאים בריאים דומה למחסן מאורגן היטב: הסחורה מעובדים במהירות, ארוזים ושלח. ו ER במצב של מתח דומה חורבות עם מטען רופף רופף בכל מקום. ככל שזה נמשך יותר, הכל נופל יותר לתוך ריקבון, והגוף פותר את הבעיה בצורה קיצונית: הוא שורף את המפעל לקרקע כמעט וסוגר את המחסן.

מבחינה מדעית, התא יוזם את מה שמכונה "תגובה לחלבונים שהתפתחו". תהליך זה מפעיל דלקת מתווכת על ידי interleukin-1 חלבון (IL-1), ובסופו של דבר כולל אפופטוזיס מתוכנתים תוכנית תאים המוות.

בקנה מידה רחב של הגוף, הפסד כזה הוא לא כל כך נורא: שיש כמיליון תאי בטא בלבלב, רוב האנשים יכולים להרשות לעצמם את המותרות לאבד כמות קטנה מהם. הבעיה היא כי מספר גדול מאוד של אנשים לשרוף יותר מדי "מחסנים".

"לבלב אין מאגר כזה גדול - אם תאים אלה מתחילים למות, הנותרים צריכים לעבוד" לשניים ", מסביר ד"ר פאפה. בנקודה מסוימת של שבר, האיזון נשבר וסוכרת מתפתחת.

בהכירם את חשיבות התהליך הדלקתי בהתפתחות הסוכרת, מספר חברות תרופות כבר מבצעות ניסויים קליניים של תרופות חדשות, שמטרתן חלבון אינטרליוקין -1.

במסגרת עבודתו ד"ר פופ ועמיתיו להדגיש את התפקיד עד כה שחקן מפתח מוערך בתהליך זה - חלבון TXNIP - כמו תרופות יעד חדשות: TXNIP מעורב בייזום של תגובת ER לחץ ההרסנית לחלבונים פרשים, דלקת תהליכי מוות תאי.

החוקרים מצאו כי בתחילת תהליך זה, חלבון IRE1 גורם TXNIP, אשר מוביל ישירות סינתזה של IL-1 ודלקת. הסרת TXNIP מהמשוואה מגנה על התאים מפני המוות. ואכן, כאשר עכברים ללא TXNIP הם חצו עם בעלי חיים נוטה לפתח סוכרת, הצאצאים חסינים לחלוטין ממחלה זו, שכן תאי בטא לייצר אינסולין שלהם יכולים לשרוד.

לדברי ד"ר פאפא, העיכוב של TXNIP בבני אדם יכול להגן על תאי הבטא שלהם, אולי על ידי עיכוב הופעת הסוכרת - רעיון זה צריך להיות מפותח ולבסוף נבדק בניסויים קליניים.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]