מנגנון הפיכת ליפופרוטאין "טוב" ל"רע "הובהר

מדענים אמריקאים מן המעבדה הלאומית לורנס ברקלי ולבסוף גילו כיצד חלבון - טרנספורטר של אסטרים כולסטרול (CETP) מספק העברת הכולסטרול מן "טוב" כולסטרול ליפופרוטאין בצפיפות גבוהה (HDLs ) כדי "הרע" ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (את LDLs). זה פותח אפיקים חדשים עבור תכנון של מעכבי CETP בטוח ויעיל יותר של דור חדש שיכול למנוע התפתחות של מחלות לב וכלי דם.

(1) CETP חודר HDL. (2) היווצרות נקבוביות בשני הקצוות של ה- CETP. (3) נקבוביות הנקבוביות עם חלל ב- CETP, יצירת ערוץ להעברת כולסטרול, (4) אשר מוביל לירידה ב- HDL בגודל. (איור כנופיית רן / ברקלי מעבדה).

הוא מוביל את צוות המחקר, אשר רשם לראשונה את הייצוג המבני של אינטראקציות CETP עם HDLs ו- LDL, גן רן, מומחה במיקרוסקופ אלקטרונים וחומרן ממעבדת לורנס בברקלי. המפות המבניות והניתוח המבני המתקבל על ידה מאשרים את ההשערה כי כולסטרול מועבר מ- HDL ל- LDL באמצעות מנהרה העוברת במרכז המולקולה של ה- CETP.

לדברי החוקרים, CETP הוא קטן (53 kDa) מולקולה אסימטרית הדומה בננה עם בצורת טריג 'N בצורת מסוף תחום C- מסוף כדורית. מדענים גילו כי מסוף N חודר HDL, בעוד C- מסוף אינטראקציה עם LDL. אנליזה מבנית אפשרה להם להעלות השערות כי אינטראקציה משולשת זו מסוגלת לייצר מאמץ המסובב את הטרמינלים, ויוצר נקבוביות בשני הקצוות של ה- CETP. נקבוביות, בתורו, להזדווג עם חלל מרכזי במולקולה CETP, ויצירת מנהרה, אשר משמש מעין אמת לתנועה של כולסטרול HDL.

תוצאות העבודה מתפרסמות בכתב העת Nature Nature Biology.

מחלות לב וכלי דם (בעיקר טרשת עורקים) נותרו הגורם העיקרי למוות מוקדם בארה"ב ובעולם. רמות גבוהות של כולסטרול LDL ו- () ירדו - כולסטרול HDL בפלסמה בדם, מצדם, מהווים את גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות אי ספיקת לב. זו הסיבה ליצירת מעכבי CETP יעיל הפך גישה פרמקולוגית פופולרי מאוד לטיפול במחלות לב וכלי דם. אבל למרות הריבית הקלינית הגבוהה ביותר ב- CETP, עד היום, מעט מאוד ידוע על מנגנון העברת הכולסטרול בין ליפופרוטאינים. זה עדיין לא ברור אפילו איך CETP נקשר אלה lipoproteins.

מר רן מסביר כי קשה מאוד ללמוד את המנגנונים של CETP באמצעות שיטות מבניות סטנדרטיות הדמיה, שכן אינטראקציה עם CETP משנה את גודל, צורה ואפילו הרכב של lipoproteins, במיוחד HDL. הצוות שלו הצליח הודות לטכניקת המיקרוסקופיה המנוגדת של אלקטרונים, שהפרוטוקול האופטימלי שלה פותח על ידי המדען ועמיתיו כדי לתאר כיצד CETP מקיים אינטראקציה עם חלקיקי כדור הארץ HDL ו- LDL. טכניקה מיוחדת לעיבוד התמונות שהתקבלו אפשרה את היצירה של שחזור תלת מימדי של מולקולת ה- CETP ואת ה- CETP-HDL adduct. דוגמנות הדינמיקה של המערכת אפשרה לחשב את הניידות המולקולרית של ה- CETP ולחזות את השינויים הקשורים בהעברת כולסטרול.

לדברי גן ג 'ן, המודל שנוצר באופן כללי מתאר את המנגנון שבו העברת הכולסטרול מתרחשת. זה באמת צעד חשוב לקראת פיתוח של תכנון רציונלי של מעכבי CETP של דור חדש לטיפול במחלות לב וכלי דם.