מדוע לחולי סרטן ריאות שאינם מעשנים יש תוצאות גרועות יותר?

חוקרים מאוניברסיטת קולג' בלונדון (UCL), ממכון פרנסיס קריק ומ-AstraZeneca גילו את הסיבה לכך שטיפולים ממוקדים לסרטן ריאות של תאים לא קטנים אינם עובדים עבור חלק מהחולים, במיוחד אלו שמעולם לא עישנו.

מחקר שפורסם בNature Communications מראה שתאי סרטן ריאות עם שתי מוטציות גנטיות ספציפיות נוטים יותר להכפיל את העומס הגנומי שלהם, מה שעוזר להם לשרוד את הטיפול ולפתח סרטן. היציבות שלו.

בבריטניה, סרטן הריאות הוא הסוג השלישי בשכיחותו של הסרטן והגורם המוביל למוות מסרטן. כ-85% מחולי סרטן הריאות סובלים מסרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC), והוא הסוג הנפוץ ביותר בחולים שמעולם לא עישנו. נחשב בנפרד, סרטן ריאות ב"לא מעשנים לעולם" הוא הגורם החמישי למוות מסרטן ברחבי העולם.

המוטציה הגנטית הנפוצה ביותר שנמצאת ב-NSCLC היא בגן קולטן הגדילה האפידרמיס (EGFR), המאפשר לתאים סרטניים לצמוח מהר יותר. זה נמצא בכ-10-15% ממקרי NSCLC בבריטניה, במיוחד בחולים שמעולם לא עישנו.

הישרדות תלויה בשלב הסרטן, ורק כשליש מהחולים עם NSCLC בשלב IV ומוטציית EGFR שורדים שלוש שנים.

טיפולים בסרטן ריאות המכוונים למוטציה זו, הידועים כמעכבי EGFR, זמינים כבר יותר מ-15 שנים. עם זאת, בעוד שגידולי הסרטן של חלק מהחולים מתכווצים בעת שימוש במעכבי EGFR, חולים אחרים, במיוחד אלו שיש להם מוטציה נוספת בגן p53 (המשחק תפקיד בדיכוי הגידול), אינם מגיבים לטיפול ושיעורי הישרדות גרועים בהרבה. אבל מדענים וקלינאים עדיין לא הצליחו להסביר מדוע זה קורה.

כדי למצוא את התשובה, החוקרים ניתחו מחדש נתונים מניסויים של מעכב EGFR החדש ביותר, osimertinib, שפותח על ידי AstraZeneca. הם בדקו את סריקות הבסיס ואת סריקות המעקב הראשונות שבוצעו לאחר מספר חודשים של טיפול בחולים עם מוטציה EGFR או עם מוטציה EGFR ו-p53.

הצוות השווה כל גידול בסריקות, גדול בהרבה ממה שנמדד במחקר המקורי. הם מצאו כי בחולים עם מוטציות EGFR בלבד, כל הגידולים התכווצו בתגובה לטיפול. אבל בחולים עם שתי המוטציות, בעוד שחלק מהגידולים התכווצו, אחרים גדלו, מה שסיפק עדות לעמידות מהירה לתרופה. תגובה מסוג זה, שבה חלק מתחומי הסרטן אך לא כולם מתכווצים בתגובה לטיפול תרופתי בתוך חולה בודד, מכונה "תגובה מעורבת" ומהווה אתגר עבור אונקולוגים המטפלים בחולי סרטן.

כדי לחקור מדוע חלק מהגידולים בחולים אלו היו רגישים יותר לעמידות לתרופות, הצוות חקר מודל עכברים עם מוטציות EGFR ו-p53 כאחד. הם גילו שבתוך הגידולים העמידים בעכברים הללו, תאים סרטניים רבים יותר הכפילו את העומס הגנומי שלהם, והעניקו להם עותקים נוספים של כל הכרומוזומים שלהם.

החוקרים טיפלו אז בתאי סרטן ריאות במעבדה, חלקם עם מוטציית EGFR אחת בלבד ואחרים עם שתי המוטציות, עם מעכב EGFR. הם גילו שלאחר חמישה שבועות של חשיפה לתרופה, אחוז גבוה יותר משמעותית של תאים עם המוטציה הכפולה והמטען הגנומי הכפול התרחב לתאים חדשים שהיו עמידים לתרופה.

פרופסור צ'ארלס סוונטון, מאוניברסיטת קולג' בלונדון וממכון פרנסיס קריק, אמר: "הראינו מדוע יש מוטציה ב-p53 קשורה להישרדות גרועה יותר בחולים עם סרטן ריאות שאינו קשור לעישון, שהוא שילוב של EGFR ומוטציות p53 המאפשרות שכפול גנום. הדבר מגדיל את הסיכון לפתח תאים עמידים לתרופות באמצעות אי יציבות כרומוזומים."

חולים עם סרטן ריאות של תאים לא קטנים כבר נבדקו למוטציות EGFR ו-p53, אך אין כיום בדיקה סטנדרטית לזיהוי נוכחות של כפילויות של גנום שלם. חוקרים כבר בוחנים דרכים לפתח מבחן אבחון לשימוש קליני.

ד"ר קריספין היילי, מאוניברסיטת קולג' בלונדון ואונקולוג יועץ בבית החולים האוניברסיטאי בלונדון, אמר: "ברגע שנוכל לזהות חולים עם מוטציות EGFR ו-p53 שהגידולים שלהם מציגים כפילויות של הגנום כולו, נוכל לטפל בחולים אלו בצורה סלקטיבית יותר. משמעות הדבר עשויה להיות מעקב אינטנסיבי יותר, טיפולי הקרנות מוקדמים או אבלציה למיקוד גידולים עמידים, או שימוש מוקדם בשילובים של מעכבי EGFR כגון osimertinib עם תרופות אחרות, כולל כימותרפיה."