התגלתה אנטיביוטיקה, לומיצין, שהורגת חיידקים מסוכנים מבלי לפגוע במיקרוביום של המעי

מחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature הראה כי מדענים בארה"ב פיתחו וגילו אנטיביוטיקה סלקטיבית חדשה בשם lolamycin המכוונת למערכת ההובלה של ליפופרוטאין בגראם-שלילי בַּקטֶרִיָה. החוקרים מצאו שלולמיצין יעיל נגד פתוגנים גראם-שליליים עמידים לריבוי תרופות, יעיל במודלים של זיהום בעכברים, משמר את המיקרוביום של המעי ומונע זיהומים משניים.

אנטיביוטיקה יכולה לשבש את המיקרוביום של המעי, מה שמוביל לרגישות מוגברת לפתוגנים כמו C. Difficile ולהגביר את הסיכונים לבעיות במערכת העיכול, הכליות והמטולוגיות. רוב האנטיביוטיקה, בין אם היא גראם חיובית או בעלת טווח רחב, פוגעת בקומת המעיים וגורמת לדיסביוזיס. ההשפעה של אנטיביוטיקה גראם-שלילית בלבד על המיקרוביום אינה ברורה בשל נדירותן. הזיהוי שלהם קשה מכיוון שרוב המטרות האנטיביוטיות משותפות לחיידקים גראם חיוביים וגרם שליליים. מכיוון שהמיקרוביום של המעי מכיל מגוון של חיידקים גראם שליליים, אנטיביוטיקה מופקרת כמו קוליסטין עלולה לגרום לדיסביוזה משמעותית, להגביל את השימוש בהם.

למרות הצורך ההולך וגובר בתרופות אנטיבקטריאליות חדשות עבור חיידקים גראם שליליים עקב זיהומים עמידים, שום סוג חדש לא אושר על ידי מנהל המזון והתרופות (FDA) ב-50 השנים האחרונות. הגילוי מסובך על ידי מבנה הממברנה המורכב ומשאבות הזרימה של חיידקים גראם שליליים. פיתוח אנטיביוטיקה גראם-שלילית בלבד המשמרת את המיקרוביום מחייבת התמקדות בחלבון חשוב ייחודי לחיידקים גראם-שליליים, עם הבדלים הומולוגיים משמעותיים בין חיידקים פתוגניים לחיידקים. במחקר זה, מדענים פיתחו ודיווחו על אנטיביוטיקה חדשה בשם lolamycin, המכוונת למערכת ההובלה הפריפלסמית ליפופרוטאין Lol החשובה למגוון פתוגנים גראם שליליים.

במחקר זה, המדענים התמקדו ב-LolCDE, מרכיב מרכזי של מערכת ה-Lol בחיידקים גראם-שליליים. נערכו מסכים לאיתור מעכבים פוטנציאליים של מערכת זו, אשר סונתזו והוערכו לאחר מכן. היעילות של lolamycin נבדקה נגד מבודדים קליניים עמידים לריבוי תרופות של E. Coli, K. Pneumoniae ו-E. Cloacae. מחקרי רגישות נערכו עם lolamycin ותרכובות אחרות.

מוטנטים עמידים ללולמיצין פותחו והשוו לכושר. ההשפעה החיידקית של lolamycin נחקרה באמצעות עקומות גדילה. נעשה שימוש במיקרוסקופיה קונפוקלית כדי לצפות בשינויים פנוטיפיים בחיידקי המטרה. מודלים מולקולריים וסימולציות דינמיות, עגינה של אנסמבל וניתוח אשכולות שימשו כדי לחקור את אתרי הקישור ומנגנון העיכוב של lolamycin.

בנוסף, עכברים טופלו בפירידין פירזול (תרכובת 1) ובלולמיצין תוך-צפקית במשך שלושה ימים. מחקרים פרמקוקינטיים בוצעו כדי להעריך את הזמינות הביולוגית של lolamycin. מודלים של זיהום שימשו כדי להשוות את היעילות של lolamycin ותרכובת 1 בטיפול בדלקת ריאות וספטיסמיה, כאשר lolamycin ניתן גם דרך הפה. המיקרוביום של העכברים נותחו באמצעות דגימות הצואה שלהם באמצעות רצף RNA ריבוזומי 16S. בנוסף, עכברים שטופלו באנטיביוטיקה נחשפו ל-C. Difficile כדי להעריך את יכולתם לנקות את הפתוגן בעצמם.

Lolamycin, מעכב של קומפלקס LolCDE, הראה פעילות גבוהה נגד פתוגנים גראם-שליליים ספציפיים עם הצטברות נמוכה ב-E. Coli. Lolamycin הראה סלקטיביות, שימר הן חיידקים גרם חיוביים וגרם שליליים. הוא הראה רעילות מינימלית לתאי יונקים ונשאר יעיל בנוכחות סרום אנושי. Lolamycin הפגין פעילות גבוהה נגד מבודדים קליניים עמידים לריבוי תרופות של E. Coli, K. Pneumoniae ו-E. Cloacae. לולמיצין התגבר על תרכובות אחרות, והראה טווח צר של ריכוזים מינימליים מעכבים ויעילות נגד זנים עמידים לריבוי תרופות.

ריצוף של lolCDE בזנים עמידים לא גילה מוטציות הקשורות לעמידות ללולמיצין, מה שהדגיש את הפוטנציאל שלו כמועמד לאנטיביוטיקה מבטיח. Lolamycin הראה תדירות נמוכה של עמידות בקרב זנים. החלבונים LolC ו-LolE זוהו כמטרות, עם מוטציות ספציפיות הקשורות לעמידות. Lolamycin הראה השפעות חיידקיות או בקטריוסטטיות כנגד החיידקים שנבדקו. נצפתה נפיחות של תאים שטופלו בלולמיצין, מה שמעיד על הפרעה בהובלת ליפופרוטאין. מוטנטים עמידים ללולמיצין הציגו תגובות פנוטיפיות משתנות לטיפול, דבר המצביע על מעורבות של LolC ו-LolE.

Lolamycin שיבש את הובלת ליפופרוטאין על ידי עיכוב תחרותי של קישור באתרים BS1 ו-BS2. אינטראקציות הידרופוביות התבררו כעיקריות, והסבירו את הירידה ביעילות של תרכובות עם אמינים ראשוניים. מוטציות התנגדות השפיעו על זיקת הקישור של lolamycin, והדגישו את תפקידן בערעור אתרי הקישור. Lolamycin הראה יעילות מעולה בהשוואה לתרכובת 1 בהפחתת עומס החיידקים והגברת ההישרדות במודלים של זיהום הכוללים חיידקים עמידים לריבוי תרופות כגון E. Coli AR0349, K. Pneumoniae ו-E. Cloacae.

מתן אוראלי של lolamycin הראה זמינות ביולוגית משמעותית ויעילות, הפחתת עומס החיידקים והגברת ההישרדות של עכברים שנדבקו ב-E. Coli עמידים לקוליסטין. ללומיצין היו השפעות מינימליות על המיקרוביום של המעי, ושמר על העושר והמגוון שלו בהשוואה לאמוקסילין וקלינדמיצין. התיישבות מינימלית של C. Difficile נצפתה בעכברים שטופלו בלומיצין ובחיות ביקורת. לעומת זאת, עכברים שטופלו באמוקסילין או בקלינדמיצין לא הצליחו לנקות את C. Difficile, והראו קולוניזציה גבוהה לאורך כל הניסוי.

לסיכום, מחקר חלוצי זה מזהה את הלומיצין כאנטיביוטיקה ספציפית בעלת פוטנציאל למזער נזקים למיקרוביום המעי ולמנוע זיהומים משניים. נדרשים מחקרים נוספים וניסויים קליניים כדי לאשר את התועלת הקלינית של התרופה. בעתיד, ההשפעות משמרות המיקרוביום של lolamycin עשויות לספק יתרונות משמעותיים על פני אנטיביוטיקה רחבת טווח הנוכחית בפרקטיקה הקלינית, ולשפר את תוצאות המטופל ואת הבריאות הכללית.