תרופת LM11A-31 מאטה את התקדמות מחלת האלצהיימר בניסוי

במחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature Medicine, החוקרים ערכו ניסוי שלב 2a אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלצבו כדי לבחון את הבטיחות והיעילות של LM11A-31 בטיפול במחלת אלצהיימר (AD) באמצעות אפנון של קולטן נוירוטרופין p75 (p75NTR).

AD מאוחר היא הצורה הנפוצה ביותר של דמנציה, המאופיינת בכשל סינפטי, ניוון ואובדן תאי עצב. למרות ששתי התרופות העיקריות לטיפול ב-AD מכוונות להצטברות של חלבון עמילואיד-β או טאו לא תקין, הן מתייחסות רק לחלק מהפתופיזיולוגיה. גישה נוספת היא למקד קולטנים ורשתות איתות המשפיעות על מסלולים ביולוגיים בסיסיים. מחקרים פרה-קליניים מראים כי אפנון של p75NTR עם המולקולה הקטנה החדשנית LM11A-31 מפחית אובדן סינפטי הנגרם על ידי עמילואיד וטאו פתולוגי.

תיאור המחקר

בניסוי קליני אקראי זה, חוקרים בדקו האם LM11A-31 יכול להאט את התקדמות מחלת האלצהיימר על ידי אפנון p75NTR בבני אדם.

למשתתפים במחקר ניתנו כמוסות פומיות של LM11A-31 במינונים של 200 מ"ג ו-400 מ"ג או פלצבו ביחס של 1:1:1 ל-242 חולים עם אסתמה קלה עד בינונית במשך 26 שבועות. למשתתפים אושרה ביולוגית מחלת אלצהיימר (רמת חלבון עמילואיד β 42 (Aβ42) בנוזל השדרה מתחת ל-550 ng/L או יחס Aβ42:β40 מתחת ל-0.89), שאובחנה על פי קריטריונים של McKhann, עם ציוני Mini Psychiatric SE (MMSE) של 18 עד 26 ציונים של סולם דיכאון גריאטרי (GDS) מתחת ל-5.0, ציוני סולם איסכמי שונה של Hacinski (HIS) ≤ 4.0, השכלה פורמלית ≥ 8 שנים, וירידה קוגניטיבית קודמת ≥ 6 חודשים.

משתתפים מתאימים נטלו מעכבי אצטילכולין אסטראז (AChEIs) או אנטגוניסטים חלקיים של קולטן NMDA ≥ 3 חודשים לפני כניסת המחקר. הם לא נטלו תרופות אסורות כגון תרופות אנטי-פסיכוטיות, בנזודיאזפינים, תרופות אנטי-אפילפטיות, תרופות הרגעה, תרופות נגד יתר לחץ דם פעילות מרכזית, נוטרופיות (למעט גינקו בילובה) או משככי כאבים המכילים אופיואידים.

התוצאה העיקרית של המחקר הייתה בטיחות וסבילות של תרופות כפי שהוערכו על ידי סולם רעיונות אובדניים והתנהגות חומרת קולומביה (C-SSRS), סימנים חיוניים, לחץ דם ופרמטרים המטולוגיים. הדמיית תהודה מגנטית מבנית (sMRI), טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים פלורודאוקסיגלוקוז (FDG-PET), וסמנים ביולוגיים של נוזל מוחי (CSF) שימשו להערכת תוצאות קוגניטיביות משניות. אינדיקטורים של AD כללו טאו פוספוריל ב-Thr181, חלבון טאו כולל, פעילות Aβ40, Aβ42 ו-AChE. הצוות השתמש במבחן נוירופסיכולוגי פרטני כדי להעריך תוצאות קוגניטיביות משניות בתחילת הדרך, בשבועות 12 ו-26.

תוצאות מחקר

המחקר מצא ש-LM11A-31 בטוח ונסבל היטב, ללא חששות בטיחותיים משמעותיים. תופעות הלוואי השכיחות ביותר כללו כאבי ראש, שלשולים, אאוזינופיליה ודלקת אף, כאשר בעיות במערכת העיכול ואאוזינופיליה הן הסיבות העיקריות להפסקת השימוש בתרופה. היו יותר הפסקות בקבוצת 400 מ"ג בהשוואה לקבוצות של 200 מ"ג ופלסבו. MRI לא גילה חששות לגבי בטיחות התרופה, כולל חריגות הקשורות לעמילואיד. לא היו הבדלים משמעותיים בציונים קוגניטיביים או הפרעות עמילואיד בין שתי קבוצות הטיפול.

א. מודלים מעורבים דו-גורמיים מנתחים של שיתופיות בדקו אינטראקציות בין טיפול (תרופה או פלצבו) לזמן (לפני או לאחר טיפול). ניגודיות t חד כיוונית שבדקה את השערת האינטראקציה (תרופה מאטה את ההתקדמות בהשוואה לפלסבו) הראתה שטיפול LM11A-31 האט את ניוון האורך (לוחות שמאל) ואת תת-מטבוליזם של גלוקוז (פאנלים ימין) בקבוצה שטופלה בתרופה (cMRI, n= 127; PET, n = 121), בהשוואה לקבוצת הפלצבו (sMRI, n = 66; PET, n = 62). ווקסלים המציגים אינטראקציה זו מוצגים בסף הלא מתוקן P < 0.05 (צבע מגנטה) על משטח קורטיקלי ספציפי לאוכלוסייה. ההמיספרות השמאלית והימנית מוצגות בשורות העליונות והתחתונות, בהתאמה. אזורי מוח המראים אינטראקציות שאינן עולות בקנה אחד עם ההשערה מוצגים באיור 7 בנתונים המשלימים.
ב. המספר הכולל של ווקסלים באזורי מוח פגיעים מוגדרים מראש של AD (השטח הכולל של תרשימי עוגה) המציגים אינטראקציה עקבית השערות (צבע מגנטי) או אינטראקציה לא עקבית השערה (צבע צהוב) בכל אחד משיטות ההדמיה (cMRI, לוח שמאל; FDG PET, פאנל ימני) בספי P לא מותאמים ליברלים יותר ויותר < 0.01 ו-P < 0.05. סימולציות של מונטה קרלו הראו שהיחסים של ווקסלים המציגים השפעות התואמות את ההשערה לעומת אלו שלא עקבו עם ההשערה היו גבוהים משמעותית מאלה שנצפו מנתונים שנוצרו באקראי עבור ה-cMRI וה-PET (P < 0.001 עבור כל שיטה; מבחן דו-זנבתי ).

LM11A-31 הפחית ביעילות את העלייה ב-Aβ42 ו-Aβ40 ב-CSF בהשוואה לקבוצת הפלצבו. התרופה גם הראתה ירידה באחוז השינוי השנתי החציוני בסמן הביולוגי של החלבון הפרה-סינפטי SNAP25 וירידה בסמן הביולוגי הפוסט-סינפטי NG, מה שמצביע על האטה באובדן הקשרים הפרה-סינפטיים והפוסט-סינפטיים. LM11A-31 גם הפחית את צמיחת YKL40, וכתוצאה מכך ציוני MMSE מופחתים וציוני ADAS-Cog-13 מוגברים. התרופה גם הפחיתה את אובדן החומר האפור באונה הקדמית ובקליפת הקודקוד האחורית והפחיתה את חילוף החומרים של גלוקוז באזורים כמו הקורטקס האנטורינאלי, הקורטקס הטמפורלי, ההיפוקמפוס, הקורטקס האינסולי והקורטקס הפרה-פרונטלי.

מסקנה

המחקר הגיע למסקנה כי אפנון של p75NTR על ידי LM11A-31 מתאים לניסויים קליניים גדולים יותר. LM11A-31 עמד בקריטריון הבטיחות העיקרי ונסבל היטב על ידי חולים עם צורות קלות עד חמורות של אסטמה. התוצאות מצביעות על הצורך במחקרים נוספים עם משכי טיפול ארוכים יותר כדי להעריך את ההיתכנות של שימוש במולקולות קטנות לוויסות p75NTR כטיפול משנה מחלה ב-AD. המחקר מצא כי LM11A-31 השפיע באופן משמעותי על מספר סמנים ביולוגיים, כולל Aβ40, Aβ42, SNAP25, NG ו-YKL40, מה שמצביע על הנחתה של התפתחות פתולוגית. מחקרים עתידיים עשויים להעריך אינדיקטורים נוספים לבריאות גליה.