מזוהה חלבון האחראי למחלה דלקתית גנטית

צוות חוקרים בראשות ד"ר Hirotsugu Oda מאשכול המצוינות של CECAD לחקר ההזדקנות באוניברסיטת קלן גילה את התפקיד שממלא קומפלקס חלבון ספציפי בצורות מסוימות של חוסר ויסות חיסוני. תוצאה זו עשויה להוביל לפיתוח גישות טיפוליות חדשות שמטרתן להפחית את האינפלציה האוטומטית ו"שיקום" המערכת החיסונית של חולים הסובלים מתפקוד גנטי של קומפלקס חלבון זה.

המחקר "אובדן תפקוד SHARPIN אנושי ביאללי גורם לדלקת אוטומטית ולחוסר חיסוני" פורסם בNature Immunology.

הקומפלקס להרכבת יוביקוויטין הליניארי (LUBAC), המורכב מהחלבונים HOIP, HOIL-1 ו-SHARPIN, הוכר זה מכבר בתפקידו הקריטי בשמירה על הומאוסטזיס חיסוני. מחקרים קודמים בעכברים הראו השלכות חמורות של אובדן SHARPIN, מה שמוביל לדרמטיטיס חמורה עקב מוות מוגזם של תאי עור. עם זאת, ההשלכות הספציפיות של מחסור ב-SHARPIN על בריאות האדם נותרו עד כה לא ברורות.

צוות המחקר מדווח לראשונה על שני בני אדם עם מחסור ב-SHARPIN שמפגינים תסמינים של אוטואינפלציה וכשל חיסוני, אך באופן בלתי צפוי אינם מפגינים בעיות דרמטולוגיות, כפי שניתן לראות בעכברים.

לאחר חקירה נוספת, נמצא כי לאנשים אלו יש תגובת NF-κB קנונית לקויה, מסלול חשוב לתגובה חיסונית. הייתה להם גם רגישות מוגברת למוות תאי שנגרם על ידי חברים במשפחת העל של גורם נמק הגידול (TNF). טיפול באחד המטופלים עם מחסור ב-SHARPIN בטיפול אנטי-TNF, המעכב באופן ספציפי מוות תאי המושרה על ידי TNF, הביא לפתרון מוחלט של האינפלציה האוטומטית ברמה התאית ובהצגתם הקלינית.

מחקרים מראים שמוות תאים מוגזם ובלתי מבוקר ממלא תפקיד קריטי במחלות דלקתיות גנטיות של בני אדם. הצוות של אודה הוסיף את המחסור ב-SHARPIN כחבר חדש בקבוצה של מחלות דלקתיות גנטיות בבני אדם, שהם מציעים לכנות "טעויות מולדות של מוות תאי."

הגנה מפני אי-וויסות חיסוני המחקר החל במעבדתו של ד"ר דן קסטנר במכון הלאומי לבריאות (NIH) בארה"ב. מדענים שם הצליחו לראות חולה אחד עם הופעת התקפים לא מוסברים בילדות של חום, דלקת פרקים, קוליטיס וחוסר חיסוני.

לאחר קבלת הסכמה מדעת, הם ביצעו רצף אקסומים על המטופל ובני משפחתו וגילו שלמטופל יש וריאנט גנטי משבש בגן SHARPIN שהוביל לרמות בלתי ניתנות לזיהוי של חלבון SHARPIN. הם גם מצאו שתאי המטופל הראו נטייה מוגברת למות הן בתאים מתורבתים והן בביופסיות של המטופל.

מחסור ב-SHARPIN בבני אדם גורם לדלקת אוטומטית ולגליקוגנוזיס בכבד. מקור: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

הצוות מצא גם שפיתוחם של מרכזי נבט לימפואידיים - מבנים מיקרוניים מיוחדים באדנואידים שהם קריטיים להבשלה של תאי B של מערכת החיסון שלנו ולפיכך ייצור נוגדנים - פחתה באופן משמעותי עקב מוות מוגבר של תאי B. תוצאות אלו מסבירות את הכשל החיסוני בחולים ומדגישות את התפקיד החשוב של LUBAC בשמירה על הומאוסטזיס חיסוני בבני אדם.

"המחקר שלנו מדגיש את החשיבות הקריטית של LUBAC בהגנה מפני חוסר ויסות חיסוני. על ידי הבהרת המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס חוסר LUBAC, אנו סוללים את הדרך לאסטרטגיות טיפוליות חדשות שמטרתן לשחזר הומאוסטזיס חיסוני", אמר אודה, המחבר הראשי של המחקר.

הוא הוסיף: "אחד המטופלים עם מחסור ב-SHARPIN היה תלוי בכיסא גלגלים במשך שנים רבות לפני שראינו אותו לראשונה. הקרסוליים שלו היו כואבים וזה היה כואב מכדי ללכת. האבחנה הגנטית אפשרה לנו למקד את המסלול המולקולרי הנכון שעומד בבסיס מצביו."

מאז שהמטופל החל לקבל טיפול אנטי-TNF, הוא נטול תסמינים כבר כמעט שבע שנים. "כקלינאי ומדען, אני שמח על ההזדמנות להשפיע באופן חיובי על חייו של מטופל אחד באמצעות המחקר שלנו", סיכם אודה.