החשיבות של קצב מערכת החיסון לצמיחת הגידול

על ידי לימוד שינויים במערכת החיסון של גידולים לאורך היום, מדענים מאוניברסיטת ז'נבה ומאוניברסיטת לודוויג מקסימיליאן במינכן מדגימים את השפעתם על האבחון והטיפול בחולים.

הטיפולים המבטיחים ביותר כיום נגד גידולים הם אימונותרפיה, שמטרתם לחזק את פעולת המערכת החיסונית של החולה במלחמה בסרטן. עם זאת, למרות ששיטות אלו יעילות ביותר במקרים מסוימים, הצלחתן לעיתים מאכזבת. כיצד ניתן להסביר את השונות הזו?

במחקרים קודמים, צוות מאוניברסיטת ז'נבה (UNIGE) ומאוניברסיטת לודוויג מקסימיליאן של מינכן (LMU) גילה את החשיבות של הקצביות של מערכת החיסון לצמיחת הגידול. אותם מדענים הראו כעת שהפרופיל החיסוני של גידולים משתנה באופן משמעותי בהתאם לשעה ביום שבה מבוצעות הביופסיות.

שינויים זמניים אלו עלולים להוביל לאבחון שגוי ולטיפול לא הולם. בנוסף, כמה מטרות טיפוליות שבעבר התעלמו מהן עשויות להיות מפתח למלחמה במחלה. לממצאים אלה, פורסמו בכתב העת Cell, עשויות להיות השלכות משמעותיות על טיפול קליני ומחקר תרופות.

בשנת 2022, צוות מחקר בראשות כריסטוף שוירמן, פרופסור במחלקה לפתולוגיה ואימונולוגיה ובמרכז לחקר דלקות בפקולטה לרפואה של UNIGE ובאוניברסיטת מינכן, צפה בתופעה בלתי צפויה: הצמיחה והחומרה של גידולים קשורים לקצב הצירקדי של תאי מערכת החיסון. "אבל כדי להשתמש בתוצאות האלה בהקשר קליני, היינו צריכים להבין את הפרטים שלהן במודל שהיה קרוב למציאות", אומר שיירמן.

כדי לעשות זאת, מדענים הזריקו לקבוצה של עכברים תאי מלנומה, ולאחר מכן אספו את הגידולים שנוצרו בזמנים שונים של היום לאחר שבועיים. בהתאם לשעה ביום ולפיכך להפעלת החיסון של החיה, מספר תאי החיסון, כמו גם סוגם ומאפייניהם, השתנו באופן משמעותי. עשויות להיות לכך השלכות חשובות במסגרות קליניות.

מקור: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

"בבית החולים, החולים עוברים ביופסיה כדי לזהות את הגידול ואת המאפיינים החיסוניים שלו", מסביר שיירמן. "הטיפול, ובפרט אימונותרפיה, נקבע לאחר מכן על סמך בדיקה זו. כעת, בהתאם לתזמון הביופסיה, מספר תאי החיסון שחדרו יכול להיות גבוה מאוד - והגידול מסווג כ'חם' - או נמוך מאוד ('קר'), למרות שהם אותו גידול, ביצוע ביופסיה בזמן הלא נכון יכול להוביל לאבחון שגוי.

מבט על העיתוי של טיפולים אימונותרפיים

כדי להתקרב ככל האפשר למציאות הקלינית, המדענים יישמו שני טיפולים מאושרים ונפוצים בקבוצות העכברים שלהם: תאי CAR-T (שנועדו במיוחד לזהות ולמקד חלבונים ספציפיים לתאי גידול) ומעכבי נקודת ביקורת חיסונית. המדכאים את הבלמים הטבעיים של מערכת החיסון כדי להגביר את הפעלתה נגד גידולים.

"כאשר יושמו בזמן הלא נכון, הטיפולים הללו לא השפיעו. בזמן הנכון, ניתן היה להפחית משמעותית את עומס הגידול", מסביר שיירמן. "מספר תאי החיסון הקיימים או נעדרים בגידול הוא גורם, אך גם המאפיינים וההתנהגות שלהם חשובים."

אכן, בהתאם לאפונון של האלמנטים המולקולריים המשמשים ליצירת טיפולים אלה, העיתוי של היישום שלהם הופך למפתח. בזמן הנכון מזהים מיד את התאים שיש להשמיד. בזמן הלא נכון, למולקולות המטרה יש ביטוי נמוך יותר ולתרופה אין השפעה.

התאמה של לוחות זמנים ושיטות טיפול

מחקרים אלו, שנערכו בעכברים, נתמכים על ידי ניתוח של שיעורי הישרדות חולים לאחר טיפולים אימונותרפיים. טיפול בוקר - בשיא ההפעלה החיסונית בבני אדם - קשור באופן שיטתי לשיעורי הישרדות טובים יותר. מחקרים מתוכננים להעריך את ההשפעה של שינויים בתזמון ההקרנה ותזמון הטיפול על החולים. פרויקטים אחרים יחקרו יעדי סמים פוטנציאליים שעד כה זכו לזלזל.

בנוסף, לגילויים הללו על מקצבים חיסוניים יש השלכות רחבות עוד יותר: מנקודת המבט של רפואה מותאמת אישית, מצד אחד, להתאים גישות טיפוליות לפרופילים הטמפורליים של החולים (ב-10-20% מהאנשים הגישה הביולוגית הקצב אינו עולה בקנה אחד עם האוכלוסייה הכללית), ובהקשר של פתולוגיות אחרות, במיוחד מחלות אוטואימוניות.