אימון אינטרוולים 'מחובר מחדש' את הכבד ומפחית עמידות לאינסולין בסוכרת מסוג 2

Scientific Reports מציג מחקר פרה-קליני: שמונה שבועות של אימון אינטרוואלים בעצימות גבוהה (HIIT) בחולדות עם סוכרת מסוג 2 מושרת הפחיתו את עמידות האינסולין ו"שיפרו" את חילוף החומרים בכבד. השחקן המרכזי הוא האדיפוקין ספקסין (SPX) החדש יחסית: רמתו בסרום ובכבד עלתה במהלך HIIT, ויחד איתו, גם ביטוי הקולטן GALR2 בכבד ווסתים מטבוליים הקשורים לליפוליזה ולתפקוד המיטוכונדריאלי עלה. המחברים מנסחים זאת בזהירות: אלו קשרים, אך הם תואמים היטב את הרעיון שחלק מהתועלת של אימון בסוכרת מתווכת על ידי ציר ספקסין → כבד.

רקע המחקר

עמידות לאינסולין בכבד היא אחד ה"גורמים" המרכזיים לסוכרת מסוג 2: הכבד ממשיך לייצר גלוקוז (גלוקונאוגנזה) ולסנתז שומן (ליפוגנזה) גם כאשר אות האינסולין אומר "עצור". כדי למדל מצב זה במחקרים פרה-קליניים, משתמשים לעתים קרובות במשטר חולדות של דיאטה עתירת שומן + סטרפטוזוטוצין במינון נמוך (HFD+STZ): השמנת יתר ודלקת כתוצאה מחילוף החומרים של HFD, ו-STZ "לוכד" חלקית תאי β, מה שמקרב את הפנוטיפ לשלבים המאוחרים של סוכרת סוג 2. זהו מודל מבוסס ונפוץ, אם כי הדמיון המדויק שלו לסוכרת סוג 2 אנושית תלוי במסת תאי β הנותרת ובמשטר האינדוקציה.

פעילות גופנית היא אחת הדרכים הלא-תרופתיות "לאפס" את הרגישות לאינסולין. אימון אינטרוולים בעצימות גבוהה (HIIT) משך תשומת לב רבה: במספר מחקרים, הוא שיפר את בקרת הגליקמיה ואת עמידות האינסולין בכבד/שומן, לא רק הודות לירידה במשקל, אלא גם באמצעות מסלולים מולקולריים של אנרגיה (AMPK, SIRT-1, PGC-1α) וביוגנזה מיטוכונדריאלית; בבני אדם, אינטרוולים מהירים מגבירים את PGC-1α הגרעיני לאחר אימון אקוטי. על רקע זה, הגיוני לבדוק האם HIIT משפיע גם על קשרי הכבד של גלוקונאוגנזה/מטבוליזם שומנים.

"משתנה חדש" נפרד הוא ספקסין (SPX), פפטיד/אדיפוקין בן 14 חומצות אמינו הקשור לוויסות אנרגיה, תיאבון ומטבוליזם שומנים דרך קולטני GALR2/3. ביטויו תואר בכבד, ברקמת שומן, בשרירי שלד ובאיברים אחרים; בבני אדם, SPX נמוך קשור להשמנת יתר ולסוכרת מסוג 2, בעוד שאימון גופני מגביר את SPX במחזור הדם (מוצג הן בפרוטוקולים אירוביים/התנגדותיים והן אצל קשישים). במודלים תאיים ובעלי חיים, SPX מדכא גלוקונאוגנזה וליפוגנזה, ותומך בתוכניות ליפוליזה ומיטוכונדריה (PPARα/PGC-1α/CPT1A), מה שהופך אותו למועמד למתווך של יתרונות אימון.

מאמר חדש ב- Scientific Reports מאחד את הנקודות הללו: באמצעות מודל HFD+STZ, המחברים בודקים האם 8 שבועות של HIIT מפחיתים עמידות לאינסולין ותנודות שליליות בכבד (גלוקונאוגנזה, ליפוגנזה), והאם זה מלווה בהפעלת ציר SPX→GALR2 ווסתים מטבוליים (AMPK/SIRT-1/PGC-1α/PPARα/CPT1A). תכנון זה מסייע להבין האם העלייה ב-SPX במהלך אימון היא פשוט סמן לשיפור או חלק מ"שרשרת" מכניסטית המקשרת HIIT לשיפור מטבוליזם בכבד.

כיצד נערך המחקר

בניסוי השתתפו 28 חולדות ויסטאר זכרים, וחילקו אותן ל-4 קבוצות: קבוצת ביקורת בריאה, חולדות סוכרת ללא אימון, חולדות HIIT אצל חולדות בריאות וחולדות HIIT אצל חולדות סוכרת (לפי מודל HFD + סטרפטוזוטוצין במינון נמוך). פרוטוקול ה-HIIT נמשך 8 שבועות: 4-10 אינטרוולים לכל סשן - 2 דקות ב-80-100% מ-Vmax האישי ודקה אחת במהירות נמוכה; ה-Vmax נקבע על ידי ריצות צעד וחושב מחדש כל שבועיים. נבדקו רמות גלוקוז בצום, אינסולין, מדדי HOMA-IR/HOMA-β ו-QUICKI, מדדי דלקת/עקה חמצונית, ובכבד נמדדו רמות SPX, GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A (ליפוליזה/מיטוכונדריה) ו-PEPCK, G6Pase (גלוקונאוגנזה), ACC, FAS, SREBP-1c (ליפוגנזה).

מה שהם מצאו: "ארגון מחדש" מטבולי לטובה

חולדות סוכרתיות שביצעו HIIT, בהשוואה לבעלי חיים סוכרתיים שלא התאמנו, הראו:

• אינדקסים גליקמיים טובים יותר: HOMA-IR נמוך יותר, HOMA-β ו-QUICKI גבוהים יותר; גלוקוז בצום ירד.
• שינוי בביטוי הכבד לכיוון "שריפת שומן": SPX גבוה יותר ו-GALR2, AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A; רמות נמוכות יותר של אנזימי גלוקונאוגנזה PEPCK, G6Pase ואנזימי ליפוגנזה ACC, FAS, SREBP-1c.
• פרופיל אנטי דלקתי ונוגד חמצון: ירידה בסמני דלקת ועלייה בפעילות נוגדת חמצון בכבד. המחברים מתארים "השפעה כללית מקדמת בריאות" על רקמת הכבד.

במילים אחרות, HIIT בחולדות סוכרתיות מעכב בו זמנית גלוקונאוגנזה וליפוגנזה ומגביר את הליפוליזה והמיטוכונדריה, דבר התואם לירידה בעמידות לאינסולין. ברמה המולקולרית, זה מלווה בעלייה באיתות ספקקסין.

מדוע ספקסין מעורב ומה הקשר של הכבד לכך?

ספקסין הוא פפטיד מרקמת שומן הנקשר לקולטני גלנין ב-2/3. בתצפיות קליניות, רמות SPX נמוכות קשורות להשמנת יתר, אינסולין באי ספיקת לב וסוכרת מסוג 2; פעילות גופנית מעלה את רמותיהן. מבחינה מכנית, SPX יכול להפחית גלוקונאוגנזה וליפוגנזה ולשמור על ליפוליזה, וכן להגביר את הביטוי של CPT1A, PPARα, PGC-1α. בעבודה החדשה, על רקע HIIT בחולדות סוכרתיות, SPX ו-GALR2 עלו בכבד - ממצא זה עולה בקנה אחד עם שיפורים בחילוף החומרים וברגישות לאינסולין, אם כי קשר הסיבה-תוצאה דורש התערבויות ישירות באיתות SPX.

כיצד זה משנה את תמונת היתרונות של HIIT בסוכרת

ידוע זה מכבר שפרוטוקולי אינטרוולים יעילים לעיתים קרובות יותר מאשר אימוני אירובי מתונים לשליטה ברמות הסוכר בדם. הפרט החדש הוא מרכיב הכבד של תועלת זו: HIIT לא רק מאמן את השריר, אלא גם "מלמד" את הכבד לייצר פחות גלוקוז ושומן ולחמצן חומצות שומן בצורה פעילה יותר, בין היתר דרך ציר SPX→GALR2 וצמתים AMPK/SIRT-1/PGC-1α. זה עוזר לקשר את השיפורים הקלאסיים במדדי HOMA/QUICKI למטרות ספציפיות בכבד.

איפה כאן השכל המעשי (והזהירות)?

זוהי עבודה פרה-קלינית, אך היא מספקת הנחיות לשלבי תרגום עתידיים.

• מה לחפש במרפאה: SPX בדם כסמן פוטנציאלי לתגובה לאימון; מסלולי AMPK/SIRT-1/PGC-1α בכבד כנקודות של סינרגיה פרמקולוגית עם טיפול גופני.
• איזה סוג עומס נחקר: מרווחים קצרים של 2 דקות "מהר" / דקה אחת "איטי" ב-80-100% מהמהירות המרבית האישית - אלו ה"שיאים" שיכולים להזיז את SPX בצורה הרבה ביותר. (זהו תיאור של הפרוטוקול בחולדות, לא תוכנית מוכנה מראש לבני אדם.)
• מגבלות: חולדות ≠ בני אדם; גודל מדגם n=7 לכל קבוצה; אין חסימה ישירה של SPX/GALR2, כך ש-SPX עדיין מהווה סמן משותף ולא סיבה מוכחת. יש צורך בניסויי RCT בבני אדם עם סמני כבד אובייקטיביים וריבוד לפי סוג פעילות גופנית.

מה לבדוק בהמשך

• בצעו התערבויות SPX (אנטגוניסטים/אגוניסטים, נוקאאוט/ביטוי יתר) במהלך HIIT כדי להבהיר סיבתיות.
• ביצוע השערה בניסויים קליניים קטנים: HIIT לעומת אירובי מתון, דינמיקה של SPX, עמידות לאינסולין ושומן בכבד (ספקטרוסקופיית MR/אלסטוגרפיה).
• להעריך את ההשפעה ארוכת הטווח ואת ה"מינון" של HIIT (תדירות/עצימות), כמו גם הבדלים אפשריים לפי מין/גיל וטיפול נלווה.

בקצרה - עיקרי הדברים מהמאמר

• HIIT בסוכרת מסוג 2 בחולדות הפחית את עמידות האינסולין והעביר מחדש את חילוף החומרים של הכבד לכיוון חמצון שומנים, תוך הגברת הספקקסין והאיתות שלו בכבד.
• השיפורים השפיעו על גלוקונאוגנזה (↓PEPCK, G6Pase), ליפוגנזה (↓ACC, FAS, SREBP-1c) ואנרגיה (↑AMPK, SIRT-1, PPARα, PGC-1α, CPT1A).
• אלו הם קשרים פרה-קליניים; יש צורך באישור מכניסטי וקליני כדי לתרגם אותם להמלצות לבני אדם.

מקור: Khoramipour K. et al. אימוני אינטרוולים בעצימות גבוהה מפחיתים את עמידות האינסולין בחולדות סוכרתיות, מלווים בשיפורים בחילוף החומרים של הכבד ובאיתות ספקסין. Scientific Reports, 21 באוגוסט 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-025-15432-8