"צום אינו זהה לכולם": כיצד צום של 48 שעות משקם מחדש את מערכת החיסון בצורה שונה אצל אנשים רזים ושמנים

האם צום קצר יכול "לעבור" את מערכת החיסון למצב פחות דלקתי? חוקרים מאוניברסיטת קליפורניה באוסטרליה (UBC) אוקנגן, אוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו (UCSF) וסטנפורד ערכו ניסוי מבוקר: 32 מבוגרים (16 שמנים ו-16 לא שמנים, מחולקים שווה בשווה בין גברים לנשים) עברו צום של 48 שעות עם מדידות חוזרות ונשנות של חילוף חומרים, קטונים ותפקוד תאי T. התוצאה: לאנשים שמנים יש טריגר חלש יותר לקטוזיס, המרה ירודה יותר של תאי T לשומן כדלק, ושינוי קטן יותר במאזן בין אותות נוגדי דלק לפרו-דלקתיים - כלומר, ה"איפוס" האימונו-מטבולי מעומעם.

רקע המחקר

צום וצום לסירוגין הפכו בשנים האחרונות לאסטרטגיה פופולרית ל"איפוס" חילוף החומרים ולהפחתת דלקות. לגישה זו יש ביולוגיה: כאשר חסרה אנרגיה, הגוף עובר מגלוקוז לחומצות שומן וקטונים (בעיקר β-הידרוקסיבוטיראט, BHB). קטונים אינם רק דלק למוח ולשרירים, אלא גם מולקולות איתות: הם יכולים לדכא רצפי דלקת (למשל, באמצעות NLRP3) ולשנות סימנים אפיגנטיים בתאי חיסון (β-הידרוקסיבוטילציה של ליזין, Kbhb). ברמה הקלינית, זה קשור ל"הרגעת" דלקת ברמה נמוכה ולשיפור הרגישות לאינסולין.

עם זאת, התגובה לצום משתנה מאדם לאדם. השמנת יתר מאופיינת בחוסר גמישות מטבולית: מעבר קשה מפחמימות לשומן בתנאים של גירעון קלורי. מטבוליזם "נוקשה" שכזה משפיע לא רק על הכבד והשרירים, אלא גם על תאי מערכת החיסון. לימפוציטים מסוג T, על מנת לשנות את תפקודם (מפרו-דלקתי לוויסות) או כדי לעמוד בתנאי לחץ, חייבים להחליף מסלולי אנרגיה - להגביר את חמצון חומצות שומן, להתאים את המיטוכונדריה. אם מעבר זה "הדוק", התגובה האנטי-דלקתית לצום עשויה להיות חלשה יותר.

ישנו גם הקשר אימונולוגי. השמנת יתר מלווה לעיתים קרובות במעבר לכיוון פנוטיפים מעודדי דלקת (למשל, Th17/Tc17 וציטוקינים כמו IL-17) ועלייה בכימוקינים (MCP-1), אשר מושכים מונוציטים לרקמות. תיאורטית, קטוזיס והאותות הקשורים אליה אמורים "להפיל" רקע זה. אבל אם רמת BHB במהלך צום עולה במידה מתונה, ונגזרותיו (כולל Kbhb) נוצרות בצורה גרועה יותר, אז אות ה"בלימה" על החסינות יהיה שקט יותר - ומכאן ההשערה שצום לטווח קצר אצל אנשים שמנים יספק יתרון אימונומטבולי צנוע יותר.

לבסוף, אתגר מתודולוגי: רוב הנתונים הם אוכלוסיות מעורבות, תצפיות קצרות וסמנים חלופיים, מה שמקשה על הבנת מה בדיוק משתנה - מטבוליזם מערכתי, מיטוכונדריה של תאי T, פרופילי ציטוקינים - וכיצד זה משתנה לפי פנוטיפ (משקל תקין לעומת השמנת יתר, מין, גיל). יש צורך בפרוטוקולים מכניסטיים מבוקרים עם משכי צום קבועים, מדידות קטונים חוזרות, רספירומטריה של תאי חיסון ופאנלים של ציטוקינים כדי להפריד בין ההשפעות הכלליות של צום לבין הבדלים ספציפיים לפנוטיפ ולמפות את מי וכיצד גישה זו באמת מועילה.

מה בדיוק נבדק?

• תכנון: 48 שעות ללא קלוריות; ביקורים ודגימות דם בהתחלה, 24 ו-48 שעות.
• סמנים סיסטמיים: מנת נשימתית (RER), חומצות שומן חופשיות, β-הידרוקסיבוטיראט (BHB), צמדים של BHB-חומצות אמינו, גלוקוז, אינסולין, לפטין.
• רמה תאית:
  • נשימה מיטוכונדריאלית של תאי T (כולל שיעור תאי האוקספוס "השומן");
  • תת-סוגים של תאי T (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • ביטוי CD4/CD8, הפרשת IFN-γ ו-IL-17;
  • ציטוקינים פלזמה (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

ממצאים מרכזיים

• קטוזיס מעוטה בהשמנת יתר. עלייה ב-BHB, חומצות האמינו המצומדות שלו, וליזין β-הידרוקסיבוטילציה (Kbhb) הייתה חלשה יותר בקבוצת ההשמנה, למרות שינוי דומה לכיוון חמצון שומן ברמת הגוף.
• לא כולם עוברים לתאי T שמנים. אצל נבדקים רזים, תאי T הגדילו את חלקם בנשימה חמצונית שומן, אך לא אצל נבדקים שמנים.
• פרופיל הדלקתי יציב יותר. בדם של אנשים שמנים יש יותר Th17 והפרשה גבוהה יותר של IL-17 (במיוחד Tc17 ציטוטוקסיים), והמעבר בציטוקינים נוגדי דלקת לפרו-דלקתיים במהלך צום קטן יותר.
• מספרים שכדאי לזכור:
  • MCP-1 ירד בכל הנבדקים (כ-27% בקרב נבדקים רזים ו-22%- בקרב נבדקים שמנים) אך נותר גבוה יותר בקרב נבדקים שמנים.
  • GDF-15 +38% לאחר צום בנבדקים רזים, ללא שינוי בנבדקים שמנים.
  • IL-8 ↑ ב-7% בקרב אנשים רזים ו-↓ ב-13% בקרב אנשים הסובלים מהשמנת יתר.

מה המשמעות של זה

צום בדרך כלל מעביר את הגוף לשומנים וקטונים ובו זמנית "מרגיע" את מערכת החיסון. אבל בהשמנת יתר, צמד זה עובד פחות טוב: קטונים עולים פחות, ותאי T אינם מפעילים את מצב "שומן" באותה מידה, דבר שבדרך כלל קשור לדלקת מופחתת. לכן, צום קצר אינו מתג דלקת אוניברסלי: התגובה תלויה בפנוטיפ הבסיסי.

קצת מכניקה - למה יש כאן קטונים?

• BHB הוא לא רק "דלק", אלא גם מולקולת איתות: הוא יכול לדכא רצפי דלקת (לדוגמה, NLRP3) ולחווט מחדש אפיגנטיקה באמצעות מודיפיקציות כמו Kbhb.
• אם הצמיחה של BHB ונגזרותיו חלשה יותר, אז ה"אות לנטרל" את מערכת החיסון מגיע בשקט רב יותר - הסבר הגיוני לפרופיל דלקתי מתמשך יותר בהשמנת יתר על רקע צום.

היכן ש"היתרונות" של הפוסט עדיין נראים לעין

• פחות MCP-1 - בכל הקבוצות, כלומר, כימוטקסיס של מונוציטים מופחת.
• המעבר המערכתי לכיוון דלקים שומניים (על פי RER) קורה גם עבור כולם.
• עבור ציטוקינים מסוימים (למשל, GDF-15), נבדקים רזים מראים תגובה בולטת, שעשויה להיות סמן של הסתגלות לעקה אנרגטית.

מסקנות מעשיות

• צום הוא אותו כלי עבור כל סוגי הגוף: בהשמנת יתר, העלייה האימונומטבולית עשויה להיות צנועה יותר.
• שלבו בחוכמה: פעילות גופנית, שינה, גירעון קלורי ואיכות התזונה הם גורמים המשפרים את הגמישות המטבולית וסביר להניח שמשפרים את התגובה החיסונית לצום.
• ההקשר הרפואי חשוב: צום של 48 שעות הוא פרוטוקול מחקרי; יש לדון בכל הגבלה ארוכת טווח רק עם רופא, במיוחד אם יש לך סוכרת, מחלת לב כלילית או שאתה נוטל תרופות. (מחקר רשום: NCT05886738.)

כיצד נערך המחקר

• משתתפים: 32 איש (16 בכל קבוצה עם BMI תקין והשמנת יתר; 8/8).
• פרוטוקול: ארוחת בוקר סטנדרטית ← מדידות ← צום 24 שעות ← מדידות ← צום 48 שעות ← מדידות.
• שיטות: קלורימטריה עקיפה; ספקטרומטריית מסה מצומדת BHB; אימונובלוט Kbhb (PBMC); רספירומטריית תאי T ברזולוציה גבוהה; ציטומטריית זרימה של תת-סוגים; פאנל מולטיפלקס ציטוקינים.

הגבלות

• גודל המדגם ופורמט 48 השעות הם עבודה מכניסטית, לא תוצאות קליניות.
• קבוצת השמנת היתר הייתה מבוגרת יותר בממוצע; המחברים לקחו זאת בחשבון סטטיסטית, אך ייתכן שיורית של בלבול.
• יש צורך במחקר כיצד לגוון את הפרוטוקולים (משך הזמן, תזונה בין אפיזודות, פעילות גופנית) כדי לאזן את התגובה אצל אנשים שמנים.

הערות המחברים

החוקרים מדגישים כי צום של 48 שעות בעבודתם הוא מבחן מאמץ מכניסטי, ולא פרוטוקול טיפול. המטרה הייתה להבין באיזו מהירות ובאיזו מידה תאי מערכת החיסון עוברים למצב "קטונים בשומן", ומדוע תגובה זו מושתקת אצל אנשים הסובלים מהשמנת יתר. מסקנת המחברים היא ברורה: צום אינו מתג דלקתי אוניברסלי; הפנוטיפ הראשוני (השמנת יתר/תקין) קובע במידה רבה את משרעת השינוי האימונומטבולי.

באופן ספציפי, הצוות מציין כי משתתפים הסובלים מהשמנת יתר מראים עלייה חלשה יותר ברמות β-הידרוקסיבוטיראט ונגזרותיו, עלייה נמוכה יותר בחמצון חומצות שומן אצל תאי T, ושינויים פחות בולטים בפרופילי ציטוקינים. ממצא זה עולה בקנה אחד עם תפיסת חוסר הגמישות המטבולית ומרמז מדוע משטרי צום דומים מייצרים השפעות קליניות שונות אצל אנשים שונים.

מה המשמעות של זה בפועל - לדברי המחברים:

• התאמה אישית במקום "מידה אחת מתאימה לכולם": ייתכן שיהיה צורך להתאים פרוטוקולי צום לפנוטיפ (השמנת יתר, גיל, מין) ולשלב אותם עם גורמים המגבירים את הגמישות המטבולית (שינה, פעילות גופנית, איכות התזונה).
• ביומרקרים חשובים יותר מתאוריה: הגיוני לנטר באופן אובייקטיבי קטונים, את הדינמיקה של סמני דלקת ואת האינדיקטורים התפקודיים של תאי T, במקום להסתמך על התחושה ש"הצום התחיל".
• בלי רומנטיקה רפואית: צום ארוך טווח אינו תרופת פלא ואינו תחליף לטיפול; אצל אנשים מסוימים, השינוי האנטי-דלקתי הצפוי עשוי להיות צנוע.

ההוראות שהמחברים מכנים הצעדים הבאים הן:

• בדקו מה משך/תדירות ההגבלות ואילו שילובים (לדוגמה, פעילות גופנית לפני או במהלך צום) משפרים את הקטוזיס ו"חווטים מחדש" את חילוף החומרים החיסוני, במיוחד בהשמנת יתר.
• להעריך את תפקידם של סימנים אפיגנטיים (β-הידרוקסיבוטילציה) כ"זיכרון" של לחץ אנרגטי ואת הקשר שלהם עם הפחתה מתמשכת בדלקת.
• הרחב את התוכנית למדגמים גדולים ומגוונים יותר, כולל אנשים עם מחלות רקע, כדי להבין עבור מי ובאילו תנאים צום מספק יתרונות מעשיים ומשמעותיים.

מַסְקָנָה

צום מפעיל "מצב שומן-קטון" מטבולי אצל רוב האנשים ויכול לדכא דלקת. אך בהשמנת יתר, תגובה זו מושתקת: פחות קטונים ונגזרות האיתות שלהם, תגובה פחות גמישה של תאי T מיטוכונדריאליים ופרופיל דלקתי מתמשך יותר. משמעות הדבר היא שאסטרטגיית "צום לריפוי דלקת" דורשת התאמה אישית, תוך התחשבות באימונומטבוליזם הבסיסי ואולי תמיכה מפעילות גופנית, שינה ותזונה.

מקור: Neudorf H. et al. תגובה אימונומטבולית משתנה לצום בבני אדם החיים עם השמנת יתר. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872