ניסויים מראים כיצד תאי סרטן נמנעים מרעב ומוות כתוצאה מכימותרפיה

ניסויי מעבדה עם תאי סרטן חשפו שני מנגנונים מרכזיים המאפשרים לגידולים להתחמק מתרופות שנועדו להרוג אותם על ידי חסימת חילוף החומרים שלהם.

כימותרפיה, למרות היותה יעילה בטיפול בסרטן ובהארכת תוחלת החיים של המטופל, לעיתים קרובות מאבדת מיעילותה עקב יכולתם של תאי הסרטן לחווט מחדש את תהליכי המטבוליזם שלהם כדי לשרוד. תרופות רבות בקטגוריית האנטי-מטבוליטים פועלות על ידי שיבוש תהליכים חיוניים לגדילת הגידול ולהישרדותו, כגון סינתזה של פירימידינים, המולקולות המהוות את הבסיס לנוקלאוטידים של RNA ו-DNA.

---

ממצאים מרכזיים של המחקר

1. מנגנון פעולת התרופה והימנעות מגידולים

   • התרופות בהן השתמשו במחקר (רלטיטרקסד, PALA, ברקווינאר) חוסמות את הסינתזה של פירימידינים, מה שמוביל לדלדול עתודותיהם בתא ובסופו של דבר לאפופטוזיס (מוות תאי מתוכנת).
   • עם זאת, בסביבה דלת גלוקוז (מיקרו-סביבה של הגידול), תאי סרטן מאטים את השימוש שלהם במאגרי פירימידין זמינים. האטה זו מונעת מהכימותרפיה לפעול ביעילות, מכיוון שמאגרי פירימידין מדולדלים נחוצים כדי לגרום למוות תאי.

2. ההשפעות של רמות גלוקוז נמוכות

   • רמות גלוקוז נמוכות מפריעות להפעלת חלבוני BAX ו-BAK, אשר מפעילים אפופטוזיס על ידי השמדת המיטוכונדריה של התא.
   • רמות גלוקוז נמוכות גם מאטות את ההמרה של צורה אחת של פירימידינים (UTP) לאחרת הדרושה לתהליכים תאיים (UDP-גלוקוז).

3. גנים קריטיים להישרדות

   • ניתוח של 3,000 גנים הקשורים לחילוף חומרים בתאים מצא שרובם מעורבים בסינתזה של פירימידינים, מה שמאשר שמסלול מטבולי זה קריטי להישרדות תאי סרטן בתנאים של רמות גלוקוז נמוכות.

---

משמעות מעשית

המחקר שופך אור על המנגנונים שבאמצעותם תאי סרטן שורדים בתנאים קשים ופותח אפשרויות לגישות טיפוליות חדשות:

• פיתוח שילובי כימותרפיה חדשים:
  תרופות עתידיות עשויות "להערים" על תאי סרטן להתנהג כפי שהיו מתנהגים בסביבת גלוקוז רגילה, מה שהופך את הטיפול ליעיל יותר.

• אבחון ופרוגנוזה:
  היכולת לפתח בדיקות לקביעת האופן שבו גידול של מטופל מסוים מגיב למצבי גלוקוז נמוך תסייע להתאים אישית את הטיפול.

• מחקר מסלולים אלטרנטיביים:
  חסימת מסלולים מטבוליים נוספים בתאי סרטן כדי לגרום לאפופטוזיס. בפרט, מעכבי Chk-1 ו-ATR הם מסלולים מבטיחים, אם כי סבילותם על ידי המטופלים נותרה מגבלה.

---

הצעדים הבאים

החוקרים מתכננים להמשיך ולחקור מסלולים מטבוליים אחרים ואת המנגנון שבו אפופטוזיס מופעל בתנאי גלוקוז נמוכים כדי לזהות מטרות נוספות לכימותרפיה. זה יכול לשפר משמעותית את תוצאות הטיפול ולהרחיב את האפשרויות למאבק בצורות סרטן עמידות.

המחקר פורסם בכתב העת Nature Metabolism.