"מתכון אחד לצמיחה של סוגי סרטן שונים": כיצד מדענים מצאו "צמתים" משותפים - מ-MYC ועד להרכבת ריבוזומים

מחקר שפורסם ב- Science Advances הראה, באמצעות מערך נתונים עצום, שמגוון מסלולים אונקוגניים, החל מ-WNT/β-catenin ו-GLI ועד RAS/RTK/PI3K, מתכנסים באותם "צמתים" של בקרת צמיחת תאים. המחברים הרכיבו פאזל רב-אומי (ChIP-seq, transcriptomics של תאים בודדים, phosphoproteomics, chemical proteomics, metabolomics, בדיקות פונקציונליות) והגיעו לשני גושי מטרה עיקריים: תוכנית התעתוק MYC וביוגנזה/תרגום של ריבוזומים. יתר על כן, הם זיהו חלבונים ספציפיים, "מזלגות חלוקת האותות" - NOLC1 ו-TCOF1 - שעבודתם וזרחונם קריטיים להתרבות תאי גידול.

רקע המחקר

גידולים הם הטרוגניים להפליא בפירוקם ה"עליון" - חלקם מואצים על ידי RAS/RTK/PI3K, אחרים מוחזקים על ידי WNT/β-catenin, קולטנים הורמונליים או גורמי שעתוק של השושלת. אבל לכולם יש פנוטיפ משותף: תאים מתחילים לגדול ולהתחלק ללא בלימות. לכן, אונקולוגים טיפחו זה מכבר את הרעיון של חיפוש אחר צמתים "תחתונים" מתכנסים שבהם מסלולים אונקוגניים שונים מתכנסים - מטרות כאלה הן בעלות פוטנציאל רחב יותר בתחולה ועמידות יותר לעמידות מאשר פגיעה נקודתית רק בגורם ה"עליון". יותר ויותר נתונים מצביעים על כך שצמתים כאלה הופכים לעתים קרובות לביוגנזה של ריבוזומים ובקרת תרגום, כלומר, "מפעל החלבונים" עצמו שמזין את הצמיחה, ואת רצפי האיתות הקשורים אליו.

בתמונה זו, MYC, אחד הרגולטורים העיקריים של שעתוק גנים של ריבוזומים ומרכיבים של מנגנון התרגום, תופס מקום מיוחד. MYC מאיץ שעתוק rRNA, הרכבת ריבוזומים ומעביר את חילוף החומרים התאיים ל"מצב צמיחה", בעוד ששרידי קינאז אונקוגניים (mTORC1 וכו') מכוונים את אותם תהליכים לאחר התרגום. דואט זה - "MYC + קינאזות" - מספק דחיפה מתואמת היטב של מפעל הריבוזומים וסינתזת החלבונים, דבר שנצפה במגוון רחב של גידולים ונחשב יותר ויותר לפגיעות טיפולית.

ה"ברגים" המרכזיים של מפעל זה הם החלבונים הגרעיניים NOLC1 ו-TCOF1 (טריקה). הם משמשים כאתרי הרכבה ומתאמים עבור פולימראז I וקומפלקסים משנים, תוך תיאום סינתזת rRNA והתבגרות של חלקיקים ריבוזומליים. רמותיהם וזרחונם משתנות תחת גירויים אונקוגניים; מוטציות TCOF1 ידועות מריבוזומופתיה (תסמונת טריצ'ר קולינס), וביטוי TCOF1 ו-NOLC1 מוגבר בגידולים רבים - מסרטן שד טריפל-נגטיב ועד גידולי ראש וצוואר. זו הסיבה שחלבונים אלה נבחנים יותר ויותר הן כסמני התפשטות והן כנקודות התערבות.

מחקר חדש ב- Science Advances מתבונן בהשערת "הצמתים המשותפים" הזו חזיתית: המחברים הרכיבו חידה מולטיאומית - החל מ-ChIP-seq וטרנסקריפטומיקה של תאים בודדים ועד לפוספו- וכימותרפיה-פרוטאומיקה - והראו שמגוון תוכניות אונקוגניות מתכנסות ב-MYC ובמעגל הריבוזומלי, כאשר אירועים מוקדמים עוברים דרך מתגים פוסט-טרנסלציוניים והווסתים הגרעיניים NOLC1/TCOF1. שינוי המיקוד הזה - מהגורמים ה"מעלה" (upstream) לצמתים הסופיים של הצמיחה - קובע סדר יום מעשי: בדיקת שילובים הפוגעים גם בגורם הגורם וגם בציר הריבוזומלי (Pol I/תחילת תרגום/גורמים גרעיניים) כדי לכסות באופן רחב יותר מעקפי גידול.

למה זה חשוב?

ישנם מאות "גנים סרטניים" בקטלוגים גנומיים, וכל סוג גידול אוהב מוטציות "משלו". אבל הפנוטיפ דומה באופן מפתיע עבור כולם: צמיחה בלתי מוגבלת ואריכות ימים של תאים. העבודה מספקת תשובה סבירה לפרדוקס הזה: גורמים שונים לוחצים על אותן דוושות של ביוסינתזה, מגבירים את כוחו של מפעל הריבוזומים ואת השקת התרגום, וגם יוצרים יחד MYC. משמעות הדבר היא שבמקום לרדוף אחר עשרות גורמים "עליונות", ניתן למקד צמתים משותפים במורד הזרם שעשויים להיות רלוונטיים לגידולים רבים בו זמנית.

כיצד נבדק הדבר?

הצוות השווה מטרות ישירות של גורמי שעתוק אונקוגניים (ER, AR/ERG, TCF4/β-catenin, GLI/PAX3, FLI1 וכו') עם נתוני ביטוי ואסוציאציות של GWAS. במקביל, הם:

• טיפלו בתאים במעכבי קינאז ציטוסטטיים והשתמשו ב-scRNA-seq כדי לסנן שינויים המתרחשים לפני עצירת מחזור התא;
• ביצעו פוספופרוטאומיקה בנקודות זמן מוקדמות (≤2 שעות) כדי ללכוד אירועים מהירים לאחר התרגום;
• PISA (מבחן מסיסות חלבונים) שימש לתיעוד הסידור מחדש של הקומפלקסים;
• אישרו את הפונקציונליות של אתרים מרכזיים ופרומוטורים באמצעות עריכה גנומית תחרותית (CGE). התוצאה הייתה זהה בכל מקום: הדבר המשותף הוא תוכנית MYC + ריבוזומים/תרגום, והזרחון של מספר מווסתים מקדים את גלי התעתוק.

הממצאים העיקריים ברשימה אחת

• MYC הוא "מרכז" תעתוק נפוץ. תאי טרנספורמציה אונקוגניים שונים מתכנסים כדי להפעיל את MYC ו-CDK4/6; זה ניכר הן מאותות ChIP-seq והן מאותות GWAS (MYC, CDKN2A/B).
• אותות מוקדמים עוברים דרך ריבוזומים. כבר לאחר שעתיים, הזרחון של ביוגנזה של הריבוזום וחבורת חלבונים משתנים; השפעות תעתוק בתאים "רגישים" מגיעות מאוחר יותר.
• NOLC1 ו-TCOF1 הם סמנים ווסתים של התפשטות. רמותיהם וזרחונם "מסמנים" אזורי התפשטות בגידולים אמיתיים (קרצינומה של תאי קשקש בלשון), ומוטציות באתרי בקרה בחלבונים אלה ובאתרי הקישור MYC שלהם פוגעות בכשירות התאים.
• לשיתוף הפעולה של אונקוגנים יש הסבר ביוכימי: הפעלת גדילה אופטימלית דורשת גם ביטוי מוגבר (דרך MYC) וגם כוונון מדויק לאחר התרגום (דרך מפל קינאז) - על אותם צמתים ריבוזומליים.

מה חדש לגבי "צמתים" NOLC1/TCOF1

באופן מסורתי, חלבונים גרעיניים אלה ידועים בהשתתפותם בסינתזת rRNA ובהרכבת ריבוזומים. כאן, מוכח שהם אינם רק סמנים של פעילות מפעלית, אלא נקודות התכנסות איתות:

• התעתוק שלהם הוא בין מטרות ה-MYC הראשונות;
• הזרחון שלהם משתנה במהירות ובאופן מתואם כאשר קינאזות אונקוגניות חסומות;
• מוטציות באתרי זרחון שוברים את היתרון של התפשטות במבחני CGE;
• ברקמת הגידול, הם אלו ש"תוחמים" את תא ההתרבות. כל זה הופך את NOLC1/TCOF1 למועמדים לסמנים ביולוגיים אוניברסליים של פעילות גדילה ומטרות טיפוליות פוטנציאליות.

ריבוזומים, מטבוליזם וצמיחה: תרחיש נפוץ

בנוסף לענף הריבוזומלי, המחברים מצאו אותות פוספו-סיגנלים מוקדמים באנזימים מטבוליים (לדוגמה, בהקסוקינאז HK2, שם אושרה קריטיותו של Y461 לגדילה על ידי עריכה נקודתית). הרעיון הוא שגדילה היא האצה סינכרונית הן של "החומרה" של הריבוזום והן של אספקת הדלק של חילוף החומרים, ותיאום מתרחש דרך הקישור "MYC + קינאז".

למה המרפאה והפרמצבטיקה צריכים את זה?

אם אונקוגנים שונים נמשכים לאותם תהליכים במורד הזרם, הדבר פותח שלושה כיוונים מעשיים:

• אסטרטגיות משולבות: התמקדות בגורם ה"מעלה" (EGFR/MEK/PI3K) ובצומת הריבוזום/תרגום שבו המסלולים מתכנסים (למשל באמצעות ויסות תחילת התרגום, ביוגנזה של Pol I/ריבוזום, צומתים NOLC1/TCOF1).
• סמנים ביולוגיים להתרבות: NOLC1/TCOF1 כאינדיקטורים ל"מפעל" גידולים פעיל בפאנלים היסטו- ופרוטאומיים.
• הסבר לעמידות: אפילו כאשר מניע אחד מעוכב, תאים יכולים "לעבור" לענף קינאז מקביל, אך נקודת המוצא נשארת זהה - ריבוזומים/תרגום → מטרה לפגיעה "נוספת".

איפה הגבולות ומה הלאה?

זהו מחקר רב עוצמה אך פרה-קליני עם אימות של רקמות אנושיות בסוג סרטן מייצג אחד. השלבים הבאים ברורים מאליהם: (1) אימות הצמתים בגידולים ראשוניים אחרים ובמודלים של PDX, (2) בדיקה אילו התערבויות תרופתיות (Pol I, צמתים של eIF, מווסתי rRNA) משתלבות עם טיפול ממוקד, (3) הרחבת NOLC1/TCOF1 לפאנלים קליניים ובדיקת הקשר בין תגובה לטיפול והישרדות.

בקצרה - שלוש תזות שכדאי לזכור

• אונקוגנים שונים - מטרות "במורד הזרם" נפוצות: תוכנית MYC, הרכבת ריבוזומים ותרגום.
• NOLC1/TCOF1 הם צמתים מרכזיים של התפשטות: הן באופן תעתוק והן באמצעות זרחון, וברקמת הגידול.
• שיתוף פעולה אונקוגני ניתן להסבר: ביטוי (MYC) + זרחון (קינאזות) על אותו מעגל ריבוזומלי.

מקור: קאוקו או. ואחרים. אונקוגנים מגוונים משתמשים במנגנונים משותפים כדי להניע צמיחה של צורות עיקריות של סרטן אנושי. Science Advances, 20 באוגוסט 2025, 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798