התרופה מתכנתת מחדש מקרופאגים ומדכאת את הצמיחה של גידולי הערמונית ושלפוחית השתן

טיפול חדש שמתכנת מחדש תאי חיסון כדי להגביר את הפעילות האנטי-גידולית סייע לכווץ גידולי ערמונית ושלפוחית השתן שקשה לטפל בהם. סגנון> בעכברים. תגלית זו נעשתה על ידי מדענים מהמרכז האונקולוגי. קימל ג'ונס הופקינס ו-Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, כמו גם קבוצת המחקר לפיתוח תרופות ג'ונס הופקינס.

טיפולים אימונותרפיים, המסייעים למערכת החיסון לזהות ולהילחם בגידולים, חוללו מהפכה בטיפול בסוגים רבים של סרטן. עם זאת, טיפולים אלה, המשפרים את הייצור וההפעלה של תאי T ההורגים תאי גידול, לא היו יעילים נגד צורות אגרסיביות של סרטן הערמונית ושלפוחית השתן.

תחום האונקולוגיה נאבק זמן רב להבין מדוע אימונותרפיות אינן פועלות ביעילות עבור סוגי סרטן אלו וכיצד ניתן לשפר את ביצועיהם. המחברת הבכירה של המחקר, ג'לני זריף, Ph.D., פרופסור לאונקולוגיה בג'ונס הופקינס, ועמיתיו חשדו שאשמים הם תאי חיסון המכונים מקרופאגים. בתנאים מסוימים, מקרופאגים עוזרים לגידולים לגדול ולדכא את פעילות תאי T, ומחלישים את התגובה החיסונית לסרטן.

"המיקוד של עבודתנו הוא לתכנת מחדש מקרופאגים המדכאים את מערכת החיסון לתאי חיסון המעוררים תגובות אנטי-גידוליות כדי לשפר תגובות טיפוליות לאימונותרפיות ולטיפולים סטנדרטיים אחרים לסרטן", אומר זריף.

מקרופאגים המדכאים את החיסון תלויים בחומצת האמינו גלוטמין. זריף ועמיתיו הראו בעבר שמבשרי מקרופאגים הנקראים מונוציטים מתפתחים למקרופאגים המפעילים את מערכת החיסון כאשר הם גדלים במבחנה ללא גלוטמין. לעומת זאת, כאשר מונוציטים מתרבים עם גלוטמין, הם הופכים למקרופאגים המדכאים את מערכת החיסון.

זריף וצוותו שיערו שתרופות החוסמות את הגישה של תאי מערכת החיסון לגלוטמין יעבירו את מאזן המקרופאגים לכיוון הסוג המקדם את מערכת החיסון ויסייעו לכווץ גידולים. מחקרים הראו שתרופה בשם 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), המונעת מגלוטמין מגידולים, מכווץ גידולים התלויים בגלוטמין לגדילה. עם זאת, פיתוח של תרופה זו כטיפול בסרטן נזנח לפני עשרות שנים בשל רעילותה במערכת העיכול ותופעות הלוואי המזיקות.

במקום זאת, זריף השתמש בתרופה ניסיונית חוסמת גלוטמין שפותחה על ידי מחברי המחקר ברברה סלושר, Ph.D., מנהלת קבוצת המחקר לפיתוח תרופות ג'ונס הופקינס, וג'ונתן פאוול, M.D., Ph.D., שותף לשעבר מנהל מכון בלומברג~קימל לאימונותרפיה נגד סרטן. התרופה, JHU083, היא סוג של מולקולה הנקראת prodrag שתאים בתוך הגוף הופכים לתרופה הפעילה.

באופן ספציפי, JHU083 יכול להמיר רק לצורתו הפעילה חוסמת גלוטמין בתוך הגידול, ולמנוע תופעות לוואי מזיקות במקומות אחרים בגוף. מחקרים מראים שהתרופה מכווצת גידולים, מפחיתה את התפשטות הסרטן ומגבירה את ההישרדות בבעלי חיים עם סרטן עור, מעי גס, דם ומוח, כמו גם כמה צורות קשות לטיפול של סרטן החלב.

"ברברה סלושר והצוות שלה שינו את הכימיה של התרופה כך שהיא מסתובבת באופן לא פעיל בכל הגוף ומופעלת רק כאשר היא חודרת לתאי סרטן", מסביר זריף. "מכיוון שהצורה הפעילה משתחררת רק בתאים סרטניים, ניתן לתת מינונים נמוכים יותר, מה שמפחית עוד יותר את הסיכון לתופעות לוואי."

זריף ועמיתיו הראו ש-JHU083 חסם את השימוש בגלוטמין בגידולי ערמונית ושלפוחית השתן בעכברים, מפחית את צמיחת הגידול וגורם למוות של תאי גידול. זה גם תכנת מחדש מקרופאגים מדכאים חיסוניים למקרופאגים מעוררי חיסון. המקרופאגים עצמם החלו להרוס תאי גידול. הם גם עזרו למשוך תאי T ותאי הורגים טבעיים לגידולים.

הוספת אימונותרפיה הנקראת מעכב נקודת ביקורת, המשפרת את הפעלת תאי T בגידולים, לא הגבירה את ההשפעות של JHU083. זריף הסביר שזה סביר כי כבר הייתה פעילות חיסונית אנטי-גידולית רבה בגידולים שטופלו ב-JHU083.

"JHU083 עשוי להיות טיפול אנטי-סרטני מבטיח לגידולים עם מקרופאגים מדכאים חיסון ומעט מדי תאי T", הוא אומר. "זה עשוי להיות גם טיפול מבטיח לגידולים שאינם מגיבים למעכבי מחסום."

זריף מתכנן לשתף פעולה עם עמיתים בג'ונס הופקינס כדי להשיק ניסוי קליני של JHU083 בחולים עם סרטן הערמונית או שלפוחית השתן שקשה לטפל בו כדי לבדוק אם הוא מכווץ גידולים ומונע גרורות. הם גם רוצים להמשיך ולחקור האם שילוב של JHU083 עם טיפולים אחרים משפר את יעילותו נגד גידולים.

המחקר פורסם ב- מחקר אימונולוגיה לסרטן.