התגלה מנגנון ראשון של פגיעה קוגניטיבית בסכיזופרניה

הסיפור הקלאסי של סכיזופרניה הוא "נוירונים וסינפסות". אך ראיות הולכות וגדלות מצביעות על כך שגם החומר הלבן מושפע, כלומר אוליגודנדרוציטים, התאים שמייאלינים אקסונים ותומכים בנוירונים באופן מטבולי. חוקרים ממינכן ועמיתיהם לקחו את הבעיה "משני קצוות": מצד אחד, הם גידלו אוליגודנדרוציטים ואת תאי הקדם שלהם מתאים פלוריפוטנטיים המושרים על ידי אדם (hiPSCs) ובחנו כיצד נופל עליהם הסיכון הגנטי לסכיזופרניה. מצד שני, הם יצרו קבוצה קלינית "תרגומית" ובחרו חולים על סמך סימני MRI של הפרעות בחומר הלבן. התוצאה, במילים פשוטות: הגנטיקה של סכיזופרניה קשורה להפרעות בתוכנית האוליגודנדרוציטים, ובחולים עם חומר לבן "רע", האוליגודנדרוציטים ב-iPSC שלהם שכבר נמצאים בתרבית נראים ומתנהגים אחרת - מסועפים יותר ועם תוכנית איתות/פרוליפרטיבית שונה.

רקע המחקר

במשך זמן רב, סכיזופרניה נחשבה בעיקר להפרעה "נוירונים-סינפטיים". עם זאת, פרויקטים גדולים של MRI הראו כי לחולים יש פגיעה נרחבת בחומר הלבן - דפוס ה-MRI המפוזר (ירידה ב-FA, עלייה ב-RD) מוסבר בצורה הטובה ביותר על ידי הפרעות מיאלינציה. זה חשוב גם מבחינת התזמון: היווצרות פעילה של חומר לבן מתרחשת מילדות מוקדמת ועד גיל ההתבגרות ומסתיימת בבגרות צעירה - בדיוק כאשר רוב האנשים חווים את הופעת התסמינים. משמעות הדבר היא שלא רק נוירונים אלא גם אוליגודנדרוציטים (OL), תאי "מיאלינטור", הקובעים את מהירות ההולכה ואת העקביות של הרשתות, יכולים להשתתף בפתוגנזה.

קו זה נתמך על ידי מחקרים שלאחר המוות ו"אומיקס" נוספים: בסכיזופרניה מתוארת ירידה במספר האוליגודנדרוציטים, שינויים בביטוי גנים של "מיאלין", שינויים מורפולוגיים ואף חוסר איזון של ליפידים במיאלין; וחסר במיאלין קשור לפגיעה קוגניטיבית ולעיבוד מידע איטי יותר. במילים אחרות, חלק מהתסמונת עשוי לנבוע מה"קצה הלבן" - דרך פגם בתמיכת האוליגודנדרוציטים ובמיאלינציה של מסלולי ההולכה.

מבחינה גנטית, סכיזופרניה היא הפרעה פוליגנית בעלת תורשה גבוהה. ניתוחי GWAS מוקדמים אכן מצאו את העשרה הגדולה ביותר בקבוצות נוירונים, אך יותר ויותר נתונים מצביעים על תרומה של שושלת האוליגודנדרולים. השאלה המרכזית עולה: האם זה משני לנוירונים או אוטונומי תאי חלקית? קשה לבדוק זאת ברקמה אנושית חיה, ולכן נעשה שימוש במודלים של iPSC עם התמיינות ממוקדת לנוירונים קודמנים ול-OL בוגר (כולל פרוטוקולים מואצים עם ביטוי יתר של SOX10/OLIG2/NKX6.2, גישת SON). מערכות כאלה מאפשרות לנו לראות ישירות כיצד הסיכון הגנטי "נופל" על תוכנית האוליגודנדרולים.

מאמר חדש בפסיכיאטריה טרנסלציונית מגשר על פערים אלה: המחברים מראים כי חתימות תעתוק iPSC-OL/OPC מועשרות בקשרים בין סכיזופרניה לחומר לבן (GWAS), ובחולים שנבחרו מראש עקב אנומליות בולטות בחומר הלבן ב-DTI, ה-iPSC-OL שלהם בתרבית מציג מורפולוגיה מסועפת-יתר ומסלולי איתות/התרבות משובשים. תכנון זה תומך גם בתרומה האוטונומית של OL לתאים וגם מציע גישה מעשית: ריבוד תת-סוגי חולים לפי DTI/חומר לבן ובחינת התערבויות "מיאלינוצנטריות" בדיוק במקום שבו ציר האוליגודנדרוציטים פגיע ביותר.

כיצד נבדק הדבר?

המחברים השוו את הטרנסקריפטומים של תאי ה-hiPSC-אוליגודנדרוציטים/OPC שלהם עם נתונים מתאי בודד מרקמה אנושית שלאחר המוות ויצרו מערכי גנים לפי שלבי התמיינות; לאחר מכן, הם ביצעו העשרה תחרותית באמצעות סטטיסטיקות GWAS מאוחדות של סכיזופרניה (כלי MAGMA). במקביל, בוצעה MRI טנזור דיפוזיה בקוהורט קליני (N = 112) של אנשים עם סכיזופרניה וקבוצת ביקורת בריאה, והמשתתפים סווגו לפי מידת הפגיעה בחומר הלבן באמצעות פרמטרי DTI; תאי עור/דם נלקחו מתת-הקבוצה עם הפגיעה החמורה, תכנתו מחדש לתאי hiPSC והתמיינו לאוליגודנדרוציטים (חולים N = 8, קבוצת ביקורת N = 7). מורפולוגיה (הסתעפות, אורך הסתעפות, מספר צמתים) וטרנסקריפטום הוערכו בתאים "מותאמים אישית" אלה.

ממצאים עיקריים

• חתימות אוליגודנדרוציטים מועשרות בגנטיקה של סכיזופרניה. פרופילי hiPSC-OPC/OL היו בקורלציה טובה עם נתוני נתיחה שלאחר המוות בבני אדם, ומערכות הגנים שלהם הראו העשרה משמעותית בקשרים בין קבוצות תאים מרובות וגברים (GWAS) לסכיזופרניה, דבר המצביע על תרומה אוטונומית של שושלת האוליגודנדרולים לתאים.
• המורפולוגיה של OL "בוגר" בחולים משתנה. ב-iPSC-OL מקבוצת הסכיזופרניה, המחברים ראו אורך כולל מוגבר של ענפים ומספר גדול יותר של "צמתים" - כלומר, היפר-ענפים בהשוואה לקבוצת הביקורת.
• האיתות והריבוי "כבויים". ניתוח טרנסקריפטומי הראה דיסרגולציה של מסלולי האיתות והחלוקה של אוליגודנדרוציטים, דבר המשולב באופן הגיוני עם שינויים מורפולוגיים.
• קישוריות מוחית in vivo. אסטרטגיית הסלקציה באמצעות DTI-חומר לבן (הפרעות הולכה רחבות, ככל הנראה עקב מיאלין) עזרה לאתר דווקא את אותם חולים שבהם מרכיב ה"אוליגו" בולט ביותר - ותכונה זו "הועברה" לצלחת פטרי.

למה זה חשוב?

סכיזופרניה היא פוליגנית, והסיכון הגנטי נראה זה מכבר כמעט כולו "נוירוני". עבודה זו מוסיפה את החוליה החסרה: חלק מהסיכון מתבטא ישירות באוליגודנדרוציטים ואינו מוגבל לתוצאות משניות של תפקוד לקוי של תאי עצב. ההשלכות המעשיות הן כפולות. ראשית, גישות מיאלינוצנטריות (וויסות של הבשלת אוליגודנדרוציטים, רה-מיאלינציה) זוכות לדריסת רגל ביולוגית חזקה יותר, במיוחד עבור תסמיני עיבוד מידע וחסרים קוגניטיביים, הקשורים קשר הדוק לחומר הלבן. שנית, ריבוד לפי DTI עשוי לסייע בזיהוי תת-סוג של חולים שבהם ציר האוליגודנדרוציטים הוא מפתח, ושבהם ניתן לבחון התערבויות ממוקדות.

מה חדש בשיטות ולמה אפשר לסמוך עליהן

הצוות הסתמך על פרוטוקול שכבר תוקף של התמיינות אוליגודנדרוציטים "מואצת" של תאי hiPSC המבטאים ביתר SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) והתאים בקפידה את הנתונים "התאיים" עם פרופילים של נתיחה שלאחר המוות בבני אדם, תוך הימנעות ממלכודות אופייניות (מריחה של שונות במהלך אינטגרציה יתר, תיקונים שמרניים להשוואות מרובות). באופן קריטי, החלק הקליני לא הוגבל לאבחון: גישת ה-DTI אפשרה "קישור" של פנוטיפים תאיים למאפיינים בודדים של החומר הלבן. בסך הכל, זה מגביר את הביטחון במסקנה לגבי הרכיב האוטונומי של התא.

איך זה מסתדר עם נתונים קודמים?

מחקרי MRI רב-מרכזיים גדולים הראו כי החומר הלבן מופרע באופן נרחב בסכיזופרניה, ותצורת מדדי ה-DTI דומה ביותר לפגם במיאלין, אותו תפקיד שגם לו אחראים תאי האוליגודנדרוציטים (OLs). מחקרים שלאחר המוות מצאו ירידה במספר האוליגודנדרוציטים, שינויים בביטוי גנים של "מיאלין" ושינויים מורפולוגיים באוליגודנדרוציטים. המאמר החדש "תופר" בצורה מסודרת את שלוש הרמות הללו - גנטיקה, המוח in vivo והתא - לקו סיבתי יחיד.

מה זה יכול להעיד בהמשך?

• סמנים ביולוגיים של תת-סוג: שילובים של מדדי DTI עם סמנים במחזור הדם/התאיים של מסלולי אוליגודנדרוציטים עשויים להוות את הבסיס לריבוד ופרוגנוזה של תוצאים קוגניטיביים.
• נקודות התערבות חדשות. מסלול ההבשלה של OL, ויסות הסתעפותם וריבוים - מועמדים לוויסות תרופתי ו"ליווי" לשיקום קוגניטיבי.
• פלטפורמות iPSC לסינון. ניתוח אוראלי מותאם אישית מחולים עם הפרעות DTI בולטות - מצע ניסוי נוח לבדיקת תרכובות המשפיעות על מיאלין/הסתעפות/איתות.

הגבלות

זהו מחקר אסוציאטיבי: הוא מצביע בצורה חזקה על כך שהגנטיקה של סכיזופרניה קשורה למאפיינים פונקציונליים של אוליגודנדרוציטים, אך הוא אינו מראה שתיקון של גן ספציפי "ירפא" את הפנוטיפ. תת-הקבוצה של "התאים" קטנה (8 חולים/7 בקבוצת הביקורת), ובחירת ה-DTI, למרות שהיא חכמה, הופכת את הממצאים למייצגים תת-סוג עם אנומליות משמעותיות בחומר הלבן. לבסוף, מורפולוגיה של הסתעפות אינה מדד ישיר למיאלין; יש צורך באישור ברמות המוליכות החשמלית והרה-מיאלינציה.

בקצרה - שלוש תזות

• הסיכון הגנטי לסכיזופרניה מועשר בתוכניות גנים של אוליגודנדרוציטים/OPC; תרומתה של שושלת זו היא אוטונומית של התא.
• בחולים עם אנומליות בחומר הלבן, לאוליגודנדרוציטים של ה-iPSC בתרבית יש מורפולוגיה מסועפת יתר על המידה ומסלולי איתות/התפשטות משובשים.
• האסטרטגיה DTI → iPSC-OL מספקת בסיס עבודה לבדיקות מותאמות אישית ולהתערבויות ממוקדות המכוונות למיאלין ולתפקוד קוגניטיבי.

מקור: Chang M.-H. et al. מידול iPSC חושף קשרים גנטיים ושינויים מורפולוגיים של אוליגודנדרוציטים בסכיזופרניה. פסיכיאטריה טרנסלציונית, 16 באוגוסט 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x