מדענים יוצרים תרכובת 'זיקית' לטיפול בסרטן מוח עמיד לתרופות

מחקר חדש בראשות חוקרי אוניברסיטת ייל מתאר כיצד תרכובת כימית חדשה תוקפת גידולי מוח עמידים לתרופות מבלי לפגוע ברקמה הבריאה הסובבת.

מחקר זה, שפורסם בJournal of the American Chemical Society, הוא צעד חשוב בפיתוח של מה שמכונה "תרכובות זיקית" שניתן להשתמש בהן כדי להילחם במספר סוגים מסוכנים של סרטן.

גליומות מתפתחות אצל כ-6.6 לכל 100,000 אנשים בכל שנה וב-2.94 לכל 100,000 אנשים מתחת לגיל 14.  למעט גרורות מסרטן אחרים המגיעים למערכת העצבים המרכזית, גליומות מהוות 26% כל גידולי המוח (גידולי מוח ראשוניים) ו-81% מכל גידולי המוח הממאירים.

במשך עשרות שנים, חולים עם גליובלסטומה טופלו בתרופה בשם טמוזולומיד. עם זאת, רוב החולים מפתחים עמידות לטמוזולומיד תוך שנה. שיעור ההישרדות לחמש שנים עבור חולים עם גליובלסטומה הוא פחות מ-5%. 

בשנת 2022, כימאי אוניברסיטת ייל סת' הרזון והאונקולוג הקרינה ד"ר רנג'יט בינדרה פיתחו אסטרטגיה חדשה לטיפול יעיל יותר בגליובלסטומות. הם יצרו מחלקה של מולקולות אנטי-סרטניות הנקראות תרכובות זיקית המנצלות פגם בחלבון לתיקון DNA הידוע בשם O6-methylguanine DNA methyltransferase (MGMT).

תאי סרטן רבים, כולל גליובלסטומות, חסרים חלבון MGMT. תרכובות חדשות של זיקית נועדו לפגוע ב-DNA בתאי גידול חסרי MGMT.

תרכובות של זיקית יוזמות נזק ל-DNA על ידי הפקדת נגעים ראשוניים על ה-DNA, אשר עם הזמן מתפתחים לנגעים משניים רעילים ביותר הידועים כ-interstrand cross-links. MGMT מגן על ה-DNA של רקמות בריאות על ידי תיקון נזק ראשוני לפני שהוא יכול להתפתח לקשרים בין גדילים קטלניים.

למחקר החדש שלהם, המחברים השותפים הרזון ובינדרה התמקדו בזיקית הדגל שלהם, KL-50.

"השתמשנו בשילוב של כימיה סינתטית ומחקרי ביולוגיה מולקולרית כדי להבהיר את הבסיס המולקולרי של התצפיות הקודמות שלנו, כמו גם את הקינטיקה הכימית שמספקת את הסלקטיביות הייחודית של תרכובות אלו", אמר הרזון, פרופסור לכימיה של מילטון האריס באוניברסיטת ייל. "אנו מראים ש-KL-50 ייחודי בכך שהוא יוצר קישורי DNA בין-גדילי רק בגידולים עם פגם בתיקון DNA. הוא חוסך רקמות בריאות."

מקור: Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

זהו הבדל משמעותי, הדגישו החוקרים. מספר תרכובות אנטי סרטניות אחרות פותחו כדי להפעיל קישורים צולבים בין גדילים, אך הן אינן סלקטיביות עבור תאי גידול, מה שמגביל את התועלת שלהם.

סוד הצלחתו של KL-50 טמון במהלך הפעולה שלו, ציינו החוקרים. KL-50 יוצר קישורים בין שרשרת לאט יותר מאשר צולבים אחרים. עיכוב זה נותן לתאים בריאים מספיק זמן להשתמש ב-MGMT כדי למנוע יצירת קשרים צולבים.

"פרופיל ייחודי זה מדגים את הפוטנציאל שלו לטיפול בגליובלסטומה עמידה לתרופות, אזור של צורך קליני גדול שלא נענה", אמר בינדרה, פרופסור הרווי וקייט קושינג לרדיולוגיה טיפולית בבית הספר לרפואה ייל. בינדרה היא גם המנהלת המדעית של המרכז לגידולי מוח משפחתיים של צ'נברט בבית החולים סמילו.

הרזון ובינדרה אמרו שהמחקר שלהם מדגיש את החשיבות של התחשבות בשיעורי השינוי הכימי של ה-DNA ותיקון ה-DNA הביוכימי. הם מאמינים שהם יכולים להשתמש באסטרטגיה זו כדי לפתח טיפולים לסוגי סרטן אחרים המכילים פגמים ספציפיים לתיקון DNA הקשורים לגידול.