מחקר חושף תפקיד מפתח של שברי tRNA של גלוטמט בהזדקנות המוח ומחלת אלצהיימר

מאמר מחקר שפורסם בjournal of Cell Metabolism על ידי הצוות של פרופסור ליו צ'יאנג מאוניברסיטת המדע והטכנולוגיה של סין (USTC) חושף את התפקיד הקריטי של גלוטמט שברי tRNA בהזדקנות המוח ומחלת אלצהיימר.

המחקר חשף הצטברות הקשורה לגיל של Glu-5'tsRNA-CTC, RNA-טרנספר קטן (tsRNA) שמקורו ב-RNA שנוצר מה-tRNAGlu המקודד גרעיני במיטוכונדריה של נוירונים גלוטמינרגיים. הצטברות חריגה זו משבשת את תרגום החלבון המיטוכונדריאלי ואת מבנה הקריסטות, אשר בסופו של דבר מאיץ את התהליכים הפתולוגיים של הזדקנות המוח ומחלת אלצהיימר.

הזדקנות המוח היא תהליך טבעי בלתי נמנע שמוביל לירידה בתפקוד הקוגניטיבי. מחלת אלצהיימר, מצב נוירודגנרטיבי, היא הגורם השכיח ביותר לדמנציה בקרב מבוגרים, בה ליקוי קוגניטיבי הוא מאפיין בולט. המיטוכונדריה מספקת לתאים אנרגיה. מחקר הראה כי תפקוד לקוי של המיטוכונדריה קשור קשר הדוק להזדקנות המוח ולמחלת אלצהיימר.

Mitochondrial Glu-5'tsRNA-CTC משבש את הקישור של mt-tRNALeu ו-leucyl-tRNA synthetase 2 (LARS2), ופוגע באמינואצילציה של mt-tRNALeu ובתרגום של חלבונים המקודדים במיטוכונדריה. פגמים בתרגום המיטוכונדריאלי משבשים את ארכיטקטורת cristae, מה שמוביל לפגיעה בייצור גלוטמין תלוי גלוטמינאז (GLS) וירידה ברמות הגלוטמט הסינפטי. בנוסף, הפחתת רמות Glu-5'tsRNA-CTC עשויה להגן על המוח המזדקן מפני פגמים הקשורים לגיל בקריסטות המיטוכונדריה, מטבוליזם של גלוטמין, מבנה סינפסה וזיכרון.

ייצוג סכמטי של מנגנוני הרגולציה של שברי tRNA בהזדקנות המוח ומחלת אלצהיימר. LIU Qiang et al.

ליו והצוות שלו שפכו אור על התפקיד החשוב של שברי tRNA של גלוטמט בהזדקנות המוח ומחלת אלצהיימר, והציעו גישות חדשות להאטת ירידה קוגניטיבית. החוקרים פיתחו אוליגונוקלאוטידים אנטי-סנס שכוונו למקטעי tRNA אלו והזריקו אותם למוחם של עכברים ישנים. התערבות זו הקלה משמעותית על בעיות למידה וזיכרון בעכברים מבוגרים.

בנוסף להבהרת התפקיד הפיזיולוגי של מבנה האולטרה-מבנה הנורמלי של מיטוכונדריאלי בשמירה על רמות גלוטמט, מחקר זה זיהה גם את התפקיד הפתולוגי של העברה של RNAs בהזדקנות המוח וירידה בזיכרון הקשור לגיל.