עריכת גנים של CRISPR טומנת בחובה הבטחה גדולה לטיפול בצורה נדירה של עיוורון
סקירה אחרונה: 14.06.2024
כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.
יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.
אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.
ניוון רשתית יכול להיות תורשתי או נרכש. במקרה הראשון, מדובר במחלה חשוכת מרפא ומתקדמת. מחקר שפורסם לאחרונה ב-New England Journal of Medicine חקר את השימוש הפוטנציאלי בעריכת גנים כדי לתקן ניוון מולד ברשתית הנקרא CEP290, הגורם לאובדן ראייה מוקדם.
ניוונות רשתית תורשתית נגרמת על ידי מוטציות פתוגניות בכל אחד מבין יותר מ-280 גנים. מוטציות אלו גורמות לקולטנים (קונוסים ומוטות רגישים לאור) ברשתית להתקלקל ולמות, וכתוצאה מכך לאובדן ראייה אצל אנשים שנפגעו. מצבים אלו הם הגורם המוביל לעיוורון ברחבי העולם.
בניוון רשתית הקשור ל-CEP290, או באמורוזיס של לבר, חלבון הצנטרוזום 290 (CEP290) המוטציה גורם לעיוורון חלקי עד מלא בעשר השנים הראשונות לחייו. לכן זהו הגורם המוביל לעיוורון גנטי בילדים הנגרם על ידי נזק לרשתית.
גרסה גנטית יחידה, הנקראת p.Cys998X, מהווה יותר משלושה רבעים מהמקרים של מצב זה בארצות הברית בלבד. התפקוד הנורמלי של CEP290 נחסם על ידי הכנסת קטע קידוד בודד במהלך התמלול. מחסור במולקולה זו משבש את הפעולה הרגילה של הריסים על קולטני הפוטו.
אין כרגע טיפול. טיפול תומך כולל שימוש במשקפי מגדלת ובברייל, כמו גם שינויים בבית כדי ליצור סביבה בטוחה לאנשים עם לקות ראייה.
ברמת הרקמה, מוטות וחרוטים הופכים לא מאורגנים במקטעים החיצוניים של הרשתית עקב היעדר ריסים תחושתיים במצב זה. המוטות ברשתית האמצע-היקפית מתים, בעוד שהקונוסים נשמרים במקולה, הנקודה המרכזית של הרשתית.
תכונה אופיינית בחולים אלו היא ניתוק בין מבנה הרשתית לתפקוד. המרכיבים הפרוקסימליים של מסלול הראייה נשארים שלמים, מה שמצביע על כך שניתן להשתמש בקולטני הפוטו בעיניים אלה כדי לשחזר את הראייה. גישות שונות שנבדקות כוללות שימוש באוליגונוקלאוטידים כדי למנוע את הביטוי של האקסון המוחדר או העברת גרסה מיניאטורית של הגן CEP290 לתוך התא.
הטכנולוגיה העדכנית ביותר כוללת שימוש בעריכת גנים עם זריקה בשם EDIT-101. היא מבוססת על שימוש במערכת החזרות פלינדרום קצרות (CRISPR) המקובצות באופן קבוע, בשילוב עם חלבון 9 (Cas9) הקשור ל-CRISPR כדי לחסל את הגרסה הפתוגני IVS26. מחקר זה נועד לחקור את הבטיחות והיעילות של טיפול זה.
המדענים החליטו לערוך מחקר פתוח שבו ניתנו למשתתפים מנות בודדות של התרופה בסדר עולה. מחקר שלב 1-2 זה נועד להעריך את בטיחות התרופה, בעוד שתוצאות יעילות משניות הוערכו אף הן.
נקודות הקצה הבטיחותיות שנחקרו כללו תופעות לוואי ורעילות בלתי מתקבלת על הדעת שמנעו את השימוש במינון המעניין. הביצועים נמדדו במגוון דרכים, כולל חדות ראייה מתוקנת, רגישות ברשתית, הערכת איכות חיים הקשורה לראייה ובדיקת ניידות ניווט בראייה.
הגן EDIT-101 הוכנס לשנים עשר מבוגרים ושני ילדים. גילאי המבוגרים נע בין 17 ל-63, והילדים היו בני תשע וארבע-עשרה בהתאמה. לכולם היה לפחות עותק אחד של הגרסה IV26.
המינונים נעו בין 6x10^11 גנומים וקטורים למ"ל ל-3x10^12 גנומים וקטוריים למ"ל. שניים, חמישה וחמישה מבוגרים קיבלו מינונים נמוכים, בינוניים וגבוהים, בהתאמה. ילדים קיבלו מינון ממוצע.
כל ההזרקות ניתנו בעין בעלת הביצועים הגרועים ביותר, עין המחקר.
מה הראה המחקר? לרוב המשתתפים היה אובדן חדות ראייה מתחת ל-1.6 logMAR. ניתן היה לבדוק את חדות הראייה רק באמצעות מבחן הראייה הבסיסי של ברקלי. הייתה עלייה של לפחות 3 יומנים ברגישות הספקטרלית ותפקוד המוט לא ניתן לזיהוי בכל המשתתפים.
עם זאת, עובי שכבת הפוטו-קולטן היה בגבולות הנורמליים ברוב החולים, כצפוי.
רוב תופעות הלוואי היו קלות, כחמישית היו בינוניות, ורק כ-40% היו קשורות לטיפול. לא היו תופעות לוואי חמורות הקשורות לטיפול ולא היו רעילות מגבילות מינון. מבנה הרשתית לא הראה שינויים בלתי רצויים, מה שמוכיח את הבטיחות המקובלת של התרופה.
מבחינת יעילותו, מחקר ראשוני הראה שיפורים משמעותיים בראיית חרוט מרמות הבסיס בשישה חולים. מתוכם, חמישה הראו שיפור לפחות בתחום אחד אחר.
שיפור לפחות באחד מהתחומים הבאים (חדות הראייה המתוקנת הטובה ביותר, רגישות לאור אדום או ניידות מבוססת ראייה) נצפה בתשעה חולים, כמעט שניים מתוך שלושה בקבוצה כולה. לכמעט 80% היו שיפורים במדד ביצועים אחד לפחות, ולשישה היו שיפורים בשני מדדים או יותר.
ארבעה הראו עלייה של 0.3 logMAR בחדות הראייה המתוקנת הטובה ביותר, ובכך עמדו בקריטריונים לשיפור משמעותי מבחינה קלינית. מתוכם, שלושה דיווחו על שיפור רק שלושה חודשים לאחר ההזרקה. השינוי הממוצע בפרמטר זה בקבוצה כולה היה -0.21 logMAR.
עבור כמעט מחצית מהקבוצה (6/14), רגישות חרוט לאור בתדרים שונים, אדום, לבן וכחול, הראתה עליות משמעותיות מבחינה ויזואלית בעין הנבדקת בהשוואה לעין הביקורת, חלקן כבר בשלושה חודשים. כולם קיבלו מינונים בינוניים וגבוהים. בשניים, השיפור הגיע ל->1 logMAR, המקסימום האפשרי רק עבור קונוסים.
רגישות הנגרמת על ידי חרוט הייתה הגדולה ביותר בחולים שנפגעו בצורה הקשה ביותר בתחילת המחקר. כמעט כל החולים עם תפקוד קונוס משופר הראו שיפור גם במדד אחד או יותר.
ארבעה משתתפים הראו שיפור משמעותי מבחינה ויזואלית ביכולתם לנווט בשבילים מורכבים יותר בהשוואה לקו הבסיס, אחד מהם המשיך להראות שיפור זה במשך שנתיים לפחות.
שישה משתתפים חוו עלייה משמעותית מבחינה קלינית בציוני איכות החיים הקשורים לראייה.
"תוצאות אלו מאשרות נוכחות של עריכת גנים פרודוקטיבית in vivo על ידי EDIT-101, רמות טיפוליות של ביטוי חלבון CEP290 ושיפור תפקוד קולטני הצילום של חרוט."
מחקר קטן זה הראה פרופיל בטיחות גבוה ושיפור תפקוד קולטני הצילום לאחר מתן EDIT-101 למשתתפים. תוצאות אלו "תומכות במחקרים נוספים in vivo של עריכת גן CRISPR-Cas9 לטיפול בניוון רשתית תורשתי שנגרם על ידי וריאנט IVS26 CEP290 וסיבות גנטיות אחרות."
אזורים הראויים לחקירה נוספת כוללים את הממצא ששיפור בתפקוד החרוט לאחר טיפול אינו שקול לשיפור בחדות הראייה, שהיא מדד רלוונטי מבחינה קלינית. שנית, התערבות מוקדמת עשויה להניב תוצאות טובות יותר. לבסוף, אם שני העותקים של הגן ממוקדים, התועלת הטיפולית עשויה להיות גדולה יותר.