אומגות ואלצהיימר: לנשים עם דמנציה יש פחות שומן בלתי רווי בדם - מה זה יכול להעיד על?

מחקר של צוות מקינגס קולג' לונדון ומאוניברסיטת קווין מרי בלונדון פורסם בכתב העת Alzheimer's & Dementia: בקבוצה גדולה של 841 משתתפים (מחלת אלצהיימר, פגיעה קוגניטיבית קלה וקבוצת ביקורת בריאה), בוצעה מדידת ליפידומיקה מפורטת בפלזמה ונמצאו הבדלים משמעותיים בין המינים. אצל נשים עם מחלת אלצהיימר, רמת השומנים הבלתי רוויים (כולל מולקולות עם חומצות שומן אומגה) הייתה נמוכה משמעותית, והשומנים הרוויים היו גבוהים יותר מאשר אצל נשים בריאות; זה לא היה המקרה אצל גברים. המחברים מדגישים כי לא מדובר בשומנים "טובים" ו"רעים" במובן היומיומי, אלא בביוכימיה העדינה של ממברנות ותעבורת שומנים, אשר עשויה להיות קשורה באופן שונה לסיכון ולמהלך המחלה אצל נשים וגברים.

רקע המחקר

מחלת אלצהיימר משפיעה באופן לא פרופורציונלי על נשים: כשני שלישים מהאנשים החיים עם דמנציה הן נשים. עם זאת, מאפייני הסיכון והמהלך ה"נשיים" הוזנחו זה מכבר במחקר ובניסויים קליניים, אם כי נתונים מצביעים על הבדלים לא רק בשכיחות אלא גם בהצגה הקלינית, בקצב ההידרדרות ובזמן האבחון. כיום, הקונצנזוס הוא שבנוסף לגיל, ההבדלים מושפעים מגורמים ביולוגיים (מצב הורמונלי, מטבוליזם שומנים, גנטיקה), כמו גם מהיבטים חברתיים והתנהגותיים, ולכן יש לקחת בחשבון את המגדר בעת תכנון מחקרים ותוכניות מניעה.

ליפידים הם המפתח לנוירוביולוגיה של אלצהיימר: ממברנות עצביות וסינפטיות, מיאלין, רפסודות קולטנים ותפקוד מיקרוגליה תלויים בהרכב המדויק של פוספוליפידים, ספינגוליפידים וכולסטרול; חוסר ויסות שלהם מלווה הזדקנות וניוון עצבי. מחקרים ליפידומיים על רקמת מוח ופלזמה מראים יותר ויותר "ארגון מחדש" של נוף הליפידים במחלת אלצהיימר, ושינויים מכניים ברפסודות ליפידים יכולים לשבש מסלולי איתות ולסילוק של חלבונים פתולוגיים. על רקע זה, ליפידומיקה מערכתית של הדם הפכה ל"חלון" נוח לחילוף החומרים של המוח ולהובלת ליפידים, כולל הובלת חומצה דוקוסאהקסאנואית (DHA) ואומגה 3 אחרת, החיונית לנוזילות הממברנה ולתפקוד הסינפטי.

גורמי סיכון גנטיים כוללים את APOE ε4, אשר קשור קשר הדוק להובלת שומנים ולניצול עמילואיד; ראיות הולכות וגדלות מצביעות על כך שהשפעתו עשויה להיות שונה בין נשים לגברים. לדוגמה, בקבוצות אורך, הקשר של ε4 עם הצטברות טאו בנשים היה חזק יותר, אך ישנם גם מחקרים המטילים ספק באוניברסליות של התרחיש הנשי "המואצ" - התחום נמצא בעיצומם הפעיל. יש רק מסקנה אחת: הבדלי מין במטבוליזם של שומנים, נשאות APOE והאינטראקציות ביניהם אינם פרט שולי, אלא גורם מווסת חשוב של סיכון וסמנים ביולוגיים שיש לכלול בניתוחים מראש.

בצד היישומי, שאלת התזונה ואומגה 3 רלוונטית. DHA הוא ליפיד מבני של המוח, ותקופת המחזור החודשי סביב ואחריו מלווים בשינויים במצב השומנים; יחד עם זאת, תוצאות תוספי אומגה 3 בקבוצות לא סלקטיביות נותנות תוצאות מעורבות: מאפס השפעות ועד תועלת בינונית בתת-קבוצות. לכן, המגמה עוברת להתאמה אישית של ניסויים - בחירה לפי מין וליפידומיקה ראשונית (מחסור בליפידים בלתי רוויים ביותר), דבר הגיוני על רקע נתונים אחרונים על הפחתת רמות ליפידים בלתי רוויים במיוחד אצל נשים עם אסתמה. גישה זו מגדילה את הסיכוי לראות השפעה במקום שבו היא צפויה ביולוגית, ולא "לשטוף אותה" בדגימות הטרוגניות.

כיצד נבדק הדבר?

החוקרים לקחו דגימות פלסמה מאנשים עם מחלת אלצהיימר מאומתת, MCI, ומקבוצת ביקורת ללא בעיות קוגניטיביות, וניתחו מאות ליפידים בודדים באמצעות ספקטרומטריית מסות (פאנל של מספר משפחות עיקריות, החל מפוספוליפידים ועד ספינגוליפידים וטריאצילגליצרולים). בנוסף להשוואת מולקולות בודדות, הם השתמשו בניתוח רשת של "מודולים" ליפידים ובמבחני תיווך כדי להעריך האם הקשרים שנצפו מוסברים על ידי מעקפים דרך כולסטרול/LDL/apoB. באופן מכריע, האותות המרכזיים הספציפיים לנשים (מחסור בפוספוליפידים בלתי רוויים ביותר ועודף בפוספוליפידים רוויים) לא תווכו על ידי סמני ליפידים קלאסיים של הובלת כולסטרול.

ממצאים עיקריים

• נשים עם אסתמה: ↓ משפחות ליפידים עם חומצות שומן בלתי רוויות מאוד (לעתים קרובות "אומגות" דמויות DHA/EPA), ↑ ליפידים רוויים; ההבדלים משמעותיים ברמת המולקולות והמודולים הבודדים.
• גברים: לא נמצאו שינויים דומים בין חולים לקבוצת ביקורת בריאה, דבר המצביע על ביולוגיה ספציפית למין של המחלה.
• לא דרך כולסטרול "רגיל": ההשפעות של פוספוליפידים בלתי רוויים על הסיכון/מצב AD לא תווכו דרך LDL/apoB/כולסטרול כולל.
• קנה מידה: הניתוח כיסה מאות מיני ליפידים באותה פלטפורמה, עם דגש הן על המשפחה והן על רמת המולקולה הבודדת.

למה זה חשוב?

ליפידים הם הבסיס לממברנות נוירונים, סינפסות, מיאלין ותפקוד מיקרוגליה; זה מכבר ברור שמטבוליזם של ליפידים וגנים המווסתים אותו (למשל, APOE) מעורבים בפתוגנזה של אלצהיימר. העבודה החדשה מוסיפה פרט מפתח: אצל נשים, "מראות" מערכתיות של מצב ליפידים (דם) מועברות באופן ספציפי לכיוון מחסור בליפידים בלתי רוויים, שהם קריטיים לנזילות הממברנה, נוירו-דלקת וסילוק אגרגטים של חלבונים. זה עשוי לסייע בהסבר מדוע נשים חולות לעתים קרובות יותר ו/או חולות יותר, ומצביע על ריבוד מגדרי במחקרים מונעים וטיפוליים עתידיים (כולל התערבויות תזונתיות).

זהו מחקר דם תצפיתי, לא ניסוי התערבותי של תוספי תזונה. הקשר "פחות אומגות בדם ↔ סיכון/חומרה גבוהים יותר של המחלה" אינו שווה לסיבתיות. המחברים מציינים ישירות שהממצאים הם סיבה לניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים ממוקדים, ולא המלצה "ליטול שמן דגים באופן מיידי לכולם". יתר על כן, ניסויים קליניים ואקראיים קודמים של אומגה 3, "מעורבים" לפי מין ושלב, נתנו תוצאות מעורפלות לגבי תוצאים קוגניטיביים - אולי דווקא בגלל היעדר בחירת סמנים ביולוגיים מגדריים.

מה זה עשוי להעיד בפועל

• קהל יעד פוטנציאלי לניסויי אקראי עתידיים: נשים עם רמות נמוכות של ליפידים בלתי רוויים בדם (שנקבעו על ידי פאנל ליפידומיקה) בשלבי תלונות טרום-מורבידיות או MCI.
• אילו התערבויות הגיוניות לבדוק:
  • דיאטה - דגי ים קרים 2-3 פעמים בשבוע, דיאטה ים תיכונית/אטלנטית;
  • תוספת של DHA/EPA (מינונים/צורות ייבחרו על פי תכנון הניסוי האקראי והאקראי);
  • אסטרטגיות משולבות (דיאטה + פעילות גופנית + שליטה בגורמים וסקולריים), אך עם ריבוד לפי מגדר וליפידומיקה.
• אילו סמנים לנטר: לוחות ליפידים בפלזמה, נוירופילמנטים (NfL), GFAP, p-tau (כתחליפים לניוון עצבי/דלקת עצבית) - מותאם למגדר.

איפה זה מסתדר עם המדע הקודם?

• אפילו במחקרים פרה-קליניים ומחקרים שלאחר המוות, נמצאו שינויים בליפידום המוח במחלת אלצהיימר; מאמרי סקירה מדגישים את תפקידם של פוספוליפידים, ספינגוליפידים, כולסטרול וטיפות שומנים בדם המיקרוגליה. מה שחדש הוא אסימטריה מינית ברורה בדם של קבוצה קלינית גדולה.
• אותה אסכולה דיווחה בעבר על קשר בין חומצות שומן בלתי רוויות לפתולוגיה של אלצהיימר; הפרסום הנוכחי מאשר את הקו על "אומגות" כנקודה פגיעה ושם דגש על נשים.

הגבלות

• תכנון חתך רוחב: לא ניתן לומר שחסר בליפידים בלתי רוויים מקדים מחלה. יש צורך בנתונים אורכיים.
• הטרוגניות אתנית והכללה: מומחים עצמאיים קוראים לבחון את ההשפעה באוכלוסיות מגוונות יותר.
• תזונה לעומת מטבוליזם: רמות אומגה נמוכות בדם אינן רק סימן לאכילה מספקת, אלא גם ניצול/הובלת שומנים משתנים במחלות ולאחר גיל המעבר. נדרשים מחקרים מכניסטיים.

מה יעשה המדע הלאה?

• ניסויים קליניים אקראיים בהם גיוס לפי מגדר וליפידומיקה בסיסית משולב בתכנון (נשים עם רמות נמוכות של ליפידים בלתי רוויים). נקודות הסיום הן קוגניציה, סולמות תפקודיים, סמנים ביולוגיים של דם ונוזל מוחי שדרתי.
• קבוצות אורך מגיל העמידה ועד גיל מבוגר כדי להבין מתי נשים מתחילות לחוות ירידה בליפידים בלתי רוויים וכיצד זה קשור למצב הורמונלי.
• עבודה מכניסטית: כיצד בדיוק משפיע מחסור בפוספוליפידים בלתי רוויים על מיקרוגליה, סינפסות, מיאלין וסילוק Aβ/טאו?

מקור מחקר: ורטלינד א. ואחרים. פרופיל שומנים מגלה ירידה בשומנים בלתי רוויים אצל נשים עם מחלת אלצהיימר. אלצהיימר ודמנציה, 20 באוגוסט 2025. https://doi.org/10.1002/alz.70512