טיפול בהשמנת יתר באמצעות עיכוב קולטני NMDA המכוון ל-GLP-1

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature, פיתחו חוקרים תרופה דו-מודאלית חדשה, MK-801, המטפלת בהצלחה בהשמנת יתר, היפרגליקמיה ודיסליפידמיה במודלים של עכברים הסובלים ממחלות מטבוליות, על ידי שילוב של אנטגוניזם לקולטן N-methyl-D-aspartate (NMDA) עם אנטגוניזם לקולטן GLP-1 (גלוקגון דמוי פפטיד 1).

קולטן ה-NMDA הוא תעלת יונים חשובה במוח המשפיעה על הומאוסטזיס של משקל הגוף. השמנת יתר קשורה להעברה עצבית גלוטמטרגית ולפלסטיות סינפטית בתיווך קולטני NMDA.

בעכברים, עיכוב תפקוד קולטני NMDA בגזע המוח מגביר את צריכת המזון לטווח קצר, אך אנטגוניזם של קולטנים אלה בהיפותלמוס מפחית את צריכת המזון ומשקל הגוף.

מעכבי קולטן NMDA כגון MK-801 וממנטין גורמים לירידה במשקל אצל חולדות ולצריכה מופחתת של מזון טעים אצל מכרסמים ופרימטים שאינם אנושיים. אנטגוניסטים אלה גם מדכאים אכילה מוגזמת בבני אדם.

בסקירה זו, פיתחו חוקרים את התרכובת החדשה MK-801, המשלבת אנטגוניסט מולקולרי קטן עם אגוניסט פפטיד לטיפול בהשמנת יתר.

MK-801 מספק גורם משנה של קולטן יונוטרופי בעל מולקולה קטנה המכוון לקולטן המצומד לחלבון G. כדי להימנע מבעיות הקשורות לחסימה לא ספציפית של קולטני NMDA, הצוות יצר שילוב תרופות מבוסס פפטידים הכולל את מעכב קולטן ה-NMDA MK-801 ואנלוג של GLP-1.

הם השתמשו בקשר דיסולפיד ניתן לרדוקציה כדי להנדס מנגנונים רגישים לחמצון-חיזור כדי להבטיח שחרור תוך תאי של MK-801, מה שמאפשר פעילות כוללת של אגוניסט GLP-1 ואנטגוניסט NMDA.

החוקרים פיתחו את MK-801 על ידי ביקוע וטיהור הפפטידים לאחר ייצור המקשר הדיסולפידי והעריכו את יכולת התרכובת להעביר קצב הרחבה. הם פונקציונליזצו את המקשר הדיסולפידי לאחר תגובה עם תרופה המכילה אמין.

הם הוערכו במבחנה באמצעות מבחני כרומטוגרפיית נוזלים אולטרה-ביצועים הפוכה (UPLC) ומבחני העברת אנרגיה בתהודה ביולומינסנציונית (BRET).

כמו כן, נוצרו צמדים המכילים אנלוגים פפטידיים שונים, כולל פפטיד YY (PYY), פפטיד גלוקוז-אינסולינוטרופי (GIP) וקו-אגוניסט GIP/GLP-1. צמדים אלה עשויים לשפר את יעילות הירידה במשקל.

החוקרים בחנו את המאפיינים הגלוקומטבוליים של MK-801 במודל עכבר סוכרתי db/db ובחולדות ספראג-דאולי (SD) זכרים דו-מיניים. הם בחנו את הפרופיל השלילי של MK-801-GLP-1, ובפרט את השפעותיו על היפרתרמיה ותנועה יתר.

הם ביצעו מחקרי פנוטיפינג מטבולי וקלורימטריה עקיפה באמצעות עכברי DIO C57BL/6J. לאחר קביעת המינון, הם העריכו את ההשפעות המטבוליות in vivo על ידי השוואת MK-801-GLP-1 עם טיפול ותכשירים של MK-801.

הצוות אישר את יעילותו של MK-801-GLP-1 בניהול מאזן אנרגיה על ידי נרמול משקל הגוף ומסת השומן בהשוואה לקבוצת ביקורת תואמת גיל.

הם ערכו מחקרים טרנסקריפטומיים השוואתיים כדי לקבוע את השפעות הקוניוגט על גזע המוח ומערכת התגמול המזולימבית. ההבדל המשמעותי בירידה במשקל בין שני הטיפולים עשוי לסבך את פרשנות השינויים בוויסות התעתוק.

זריקות תת-עוריות יומיות של MK-801 הביאו לירידה תלוית מינון בצריכת מזון ובמשקל הגוף. טיפול כרוני, לעומת זאת, הגביר היפרתרמיה ותנועה יתר, מה שהפך אותו ללא מתאים לטיפול בהשמנת יתר.

במודלים שונים של מכרסמים של מחלות מטבוליות והשמנת יתר, טיפול בשילוב MK-801-GLP-1 תיקן משמעותית השמנת יתר, סוכרת ודיסליפידמיה.

הבדלים משמעותיים בתגובות הפרוטאומיות והטרנסקריפטומיות של תאים היפותלמוסיים הקשורים לפלסטיות סינפטית ולהעברה גלוטמטרגית מצביעים על כך שהצומד יכול לגרום לשינויים נוירו-מבניים בנוירונים המבטאים פפטיד דמוי גלוקגון-1.

ייתכן כי היתרונות של ירידה במשקל של MK-801 נובעים משילוב של השפעות על מאזן האנרגיה ושיבוש הרגלי האכילה. ההשפעות הכפולות של עיכוב NMDA על מזון עשויות להפחית את יעילות הירידה במשקל של חשיפות מערכתיות לאנטגוניזם של NMDA.

העוצמה המשמעותית של ירידה במשקל של הצומד MK-801-GLP-1, כמו גם השינויים ההיפותלמוסיים החזקים בחלבונים ובטרנסקריפטים הקשורים לנוירופלסטיות של קולטן NMDA, מצביעים על כך ששינויים בהתפלגות הביולוגית של התרכובת, המושרים על ידי פפטיד דמוי גלוקגון-1, עשויים לעקוף ביעילות את אספקת MK-801 לתאי עצב נרתיקיים ולתאי מטרה בגרעין הטראקטוס הסוליטיאריוס (NTS).

MK-801-GLP-1 הפחית את משקל הגוף באופן סינרגטי בעכברים, וכתוצאה מכך לירידה של 23% במשקל בהשוואה לוואי בהשוואה למונותרפיות במינון.

בעכברי DIO, זריקה אחת של GLP-1 או MK-801-GLP-1 הפחיתה את רמות הגלוקוז בדם, אך לטיפול אקווימולרי של MK-801 לא הייתה השפעה משמעותית על רמת הגלוקוז בדם.

לאחר תשעה ימים, הקבוצה שטופלה בשילוב MK-801-GLP-1 איבדה 15% ממשקלה, בהשוואה ל-3.5% בקבוצת האנלוג המקורי של GLP-1.

המחקר הראה כי אסטרטגיה מולקולרית דו-מודאלית המשלבת אנטגוניזם של קולטן NMDA ואנטגוניזם של קולטן פפטיד דמוי גלוקגון-1 יכולה לתקן בהצלחה השמנת יתר, היפרגליקמיה ודיסליפידמיה במודלים של עכברים עם מחלות מטבוליות.

שיטה זו מדגימה את הכדאיות של שימוש במיקוד מווסת פפטידים ליצירת אפנון ספציפי לתא של קולטנים יונוטרופיים ואת הפוטנציאל הטיפולי של אגוניזם משולב חד-מולקולרי של קולטן פפטיד דמוי גלוקגון 1 ואנטגוניזם של קולטן NMDA לניהול בטוח ויעיל של השמנת יתר. נדרשים מחקרים נוספים כדי לחקור את השפעות הירידה במשקל של MK-801 במסגרת קלינית.