תאי סרטן וליפוליזה: כיצד סרטן השד גונב אנרגיה מתאי שומן

מאמר שפורסם ב- Nature Communications מראה "קו תקשורת" ישיר בין תאי גידול לתאי שומן שכנים בשד. החוקרים מצאו כי נוצרים צומתים בין תאי סרטן השד לאדיפוציטים, דרכם מולקולת השליח cAMP עוברת מתאי הגידול לשומן. זה מפעיל ליפוליזה ברקמת שומן סמוכה, ומשחרר חומצות שומן - דלק לגידול. ה"מחבר" המרכזי הוא חלבון connexin-31 (Cx31, גן GJB3 ): כאשר רמתו בסרטן טריפל-נגטיב (TNBC) עולה, הקשר חזק יותר, הליפוליזה פעילה יותר והגידולים גדלים בצורה אגרסיבית יותר; כאשר Cx31 מצטמצם, הצמיחה מעוכבת. המחברים מדגימים זאת באמצעות חומר מטופל, מודלים של השתלת קסנוגרפט וקולקטיב משותף, ועכברים.

רקע המחקר

סרטן השד אינו גדל בוואקום, אלא ב"בלוק" של תאי חיסון, פיברובלסטים, ובמיוחד רקמת שומן. בשנים האחרונות התברר כי אדיפוציטים ליד הגידול (אדיפוציטים הקשורים לסרטן) אינם רק קישוט: הם מפעילים ליפוליזה, משחררים חומצות שומן חופשיות, וכך מזינים תאי סרטן, ומשפרים את התפשטותם, נדידתם ועמידותם בפני לחץ. תנועה מטבולית זו הודגמה הן בתרביות משותפות והן בגוף חי, וסקירות מדגישות שככל שהמיקרו-סביבה שומנית יותר, כך גדלים הסיכויים שהגידול יעבור ל"דלק שומן".

בסרטן שד טריפל-נגטיב (TNBC), תלות זו בליפידים בולטת במיוחד. מחקרים רבים מקשרים את האגרסיביות של TNBC עם ניצול חמצוני מוגבר של חומצות שומן (FAO), ובתת-הסוג MYC הגבוה, זהו כמעט "חתימה" של מטבוליזם: חומצות שומן נכנסות למיטוכונדריה, מזינות את שרשרת הנשימה ותומכות באותות אונקוגניים (עד להפעלת Src). מכאן העניין בתרופות שפוגעות ב-FAO, ובכלל - בשבירת "קו אספקת השומן" במיקרו-סביבה של הגידול.

בצד השני של ה"חוט" נמצאת הביוכימיה של תאי השומן. הסכימה הקלאסית היא כדלקמן: צמיחת cAMP באדיפוציט מפעילה את PKA, אשר מבצע זרחון של ליפאז רגיש להורמונים (HSL) וחלבונים נלווים של טיפת השומן (לדוגמה, פריליפין), מה שמפעיל את פירוק הטריגליצרידים. מעגל cAMP→PKA→HSL/ATGL הזה הוא המתג המרכזי של ליפוליזה, המתואר היטב בפיזיולוגיה של רקמת השומן. אם יש "צרכן" בקרבת מקום - גידול פעיל, חומצות שומן חופשיות כמעט מיד מתאימות לצרכיו.

חלק מרכזי וחסר בפאזל הוא האופן שבו בדיוק הגידול שולח את הפקודה "שריפת שומן" לאדיפוציטים שכנים. מועמד אחד הוא צומת פער: ערוצים העשויים מקונקסינים שדרכם תאים מחליפים ישירות מולקולות קטנות, כולל cAMP. באונקולוגיה, קונקסינים מתנהגים בדרכים שונות - מתפקיד מגן ועד לתמיכה בפלישה - ותלויים באיזופורם ובהקשר הרקמתי (Cx43, Cx26, Cx31 וכו'). לכן, הרעיון של קשר מטבולי "חוטי" בין סרטן לשומן עלה לקדמת הבמה: אם ניתן להעביר אות דרך צומת פער שמפעיל ליפוליזה ממש ליד הגידול, זה יסביר את זרימת הדלק המתמשכת ויפתח מטרות טיפוליות חדשות (אפנון סלקטיבי של קונקסינים, שיבוש ערוץ "סרטן↔שומן").

כיצד נבדק הדבר?

המדענים "הסתכלו תחילה על המציאות": הם מדדו את הרכב הרקמות של 46 חולים באמצעות טכניקת ממוגרפיה תלת-רכיבית (3CB) והשוו את השומנים של רקמה תקינה במרחקים שונים מהגידול ("טבעות" קונצנטריות בטווח של 0-6 מ"מ). ככל שהגידול קרוב יותר, כך יש פחות שומנים ואדיפוציטים קטנים יותר - סימנים קלאסיים לליפוליזה כלואה. תצפיות אלו חוזקו על ידי נתוני חלבון וטרנסקריפטומיה: סמנים של ליפוליזה תלוית cAMP (HSL זרחן וכו') מוגברים ברקמת השומן הסמוכה לגידול.

הצוות הראה לאחר מכן כי סוגי הסרטן אכן מתחברים לאדיפוציטים דרך צומת פער פונקציונלי: במבחן העברת צבע בין תאים, האות עבר דרכו, ומעכב צומת הפער קרבנוקסולון הפחית באופן משמעותי את ההעברה הזו וגרם להצטברות של cAMP בתאי הגידול, סימן לכך ש-cAMP בדרך כלל "דולף" דרך הערוצים לשכנים שלו. בתרבית משותפת עם אדיפוציטים ראשוניים, אנלוג פלואורסצנטי של cAMP עבר מתאי הגידול לשומן, וזרימה זו נחלשה כאשר Cx31 "כובה" חלקית. בתגובה, האדיפוציטים הפעילו גנים תלויי-cAMP (כגון UCP1), דבר המצביע על הפעלת המסלול המוביל לליפוליזה.

לבסוף, במודלים של עכברים של TNBC, ירידה חלקית ברמות Cx31 בתאי גידול מושתלים עיכבה את הופעתם של הגידול ואת נקודת הסיום שלו; סמני ליפוליזה ירדו ברקמת השומן הסמוכה. בקרה יוצאת דופן: אם ליפוליזה הופעלה פרמקולוגית בעכברים כאלה (אגוניסט לקולטן β3-אדרנרגי CL316243), העיכוב בהופעת הגידול נעלם - כאילו הסרטן "מוזן" תוך עקיפת המגעים החסומים. זהו קשר סיבתי חזק בין צומת פער → cAMP בשומן → ליפוליזה → צמיחת גידול.

העיקר נמצא במקום אחד

• מגע ישיר בין "סרטן לשומן". תאי גידול יוצרים צומת פערים עם תאי שומן, דרכם הם מעבירים cAMP.
• ליפוליזה ליד הגידול. ברקמת השומן הסמוכה לגידול, סמני ליפוליזה גבוהים יותר בחולים ובמודלים, והאדיפוציטים קטנים יותר ועניים יותר בליפידים.
• הגורם לכך הוא Cx31 (GJB3). רמות גבוהות של Cx31 קשורות לתוקפנות של TNBC ולליפוליזה מוגברת סביבו; רמות נמוכות של Cx31 מאטות את צמיחת הגידול in vivo.
• קווי TNBC עם רמות גבוהות של MYC פגיעים יותר. קווי TNBC עם רמות גבוהות של MYC רגישים יותר לחסימת גאפ ג'נקשן, דבר המדגיש את התלות המטבולית של גידולים כאלה.
• אימות פונקציונלי: הפעלה מלאכותית של ליפוליזה בעכברים מפצה על אובדן Cx31 - כלומר, זרימת שומנים משומן למעשה מזינה את הגידול.

למה זה חשוב?

גידולי שד כמעט תמיד גדלים בתוך "ים" של שומן. ידוע זה מכבר ש-TNBC "נשרפים" בקלות בחמצון חומצות שומן; השאלה נותרה: כיצד סרטן מתחבר באופן שיטתי למקור דלק? העבודה החדשה מוסיפה את החלק החסר: לא רק "כימיה ארוכת טווח" (ציטוקינים/הורמונים), אלא גם "תקשורת לטווח קצר" באמצעות צומת פערים. זה משנה את השקפת המיקרו-סביבה של הגידול ופותח נקודות טיפוליות חדשות - החל ממעכבי Cx31/צומת פערים ועד לשיבוש "גשר" השומנים בצד השומן.

קצת יותר לעומק המכניקה

צומת פערים (gap junctions) הם ננו-תעלות בין תאים שכנים, המורכבות מקונקסינים (במקרה זה, Cx31). הן מאפשרות מעבר מולקולות איתות קטנות, כולל cAMP. כאשר סרטן "זורק" cAMP לתוך שומן, האחרון מקבל את האות כפקודה "לשרוף שומן": ליפאז רגיש להורמונים (HSL) ואנזימים אחרים מופעלים, טריגליצרידים מתפרקים לחומצות שומן חופשיות, אשר נספגות ומחומצנות מיד על ידי הגידול. התוצאה היא לא רק שכונה, אלא סימביוזה מטבולית.

מה זה עשוי להעיד על הטיפול - רעיונות שעולים בראש

• חסום את "חוט" התקשורת.
  • פיתוח מעכבי Cx31 סלקטיביים או מודולטורים של צומת פער בגידולים;
  • אסטרטגיות מקומיות למניעת "כיבוי" של מגעים מועילים ברקמות בריאות.
• כבה את הדלק.
  • ליפוליזה ממוקדת בשומן סמוך (ציר בטא-אדרנרגי),
  • מכוון לחמצון חומצות שומן בגידולים (מעכבי FAO), במיוחד ב-TNBC בעל רמות גבוהות של MYC.
• אבחון וריבוד.
  • הערכת ביטוי GJB3 /Cx31 בגידול;
  • ויזואליזציה של גרדיאנט השומנים סביב הגידול (3CB/ממוגרפיה אנרגטית כפולה) כסמן של "שאיבת" דלק פעיל.

מגבלות חשובות

זוהי בעיקר עבודה פרה-קלינית: עדיין אין אישור בצורת ניסויים קליניים אקראיים של מטרות Cx31. קרבנוקסולון הוא מעכב צומת pan-gap ואינו מתאים ככלי קליני מדויק; יש לחפש סלקטיביות. קשרים (גרדיאנטים שומניים, סמנים) הוכחו ברקמות מטופלים, וקשרים סיבתיים הוכחו במודלים; סבילות של התערבויות באונקולוגיה אמיתית דורשת מסלול נפרד. לבסוף, מספר משפחות של קונקסינים באות לידי ביטוי בגידולים, ו-Cx31 הוא כנראה אחד מכמה שחקנים.

מה יעשה המדע הלאה?

• מיפוי קונקסינים בסרטן: פענוח תרומתן של משפחות GJB אחרות ל"קונקטום השומן" של הגידול.
• מטרות וכלים: תכנון חוסמי Cx31 סלקטיביים ובדיקתם בשילוב עם מעכבי FAO/כימותרפיה ב-TNBC עם MYC גבוה.
• מרפאה "ליד". בדקו אם ישנם מגעים דומים בין "סרטן לשומן" בגידולים אחרים הגדלים ליד מאגרי שומן (שחלות, קיבה, עיוות).

מקור מחקר: Williams J. et al. צמתים בין תאי גידול לאדיפוציטים מפעילים ליפוליזה ותורמים ליצירת גידולים בשד. Nature Communications, 20 באוגוסט, 2025. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62486-3