צום עשוי לסייע בטיפול בסוכרת מסוג 1 על ידי שינוי המיקרוביום במעיים

סוכרת מסוג 1 אוטואימונית (T1D) היא יותר מסתם אינסולין וסוכר בדם. גוף הולך וגדל של ראיות קושר את המיקרוביום של המעיים לסיכון, למהלך ולדלקת הנלווית למחלות אוטואימוניות. תזונה היא אחת הדרכים המהירות ביותר לשנות את המיקרוביוטה, ולכן העניין בצום טיפולי הוא טבעי: היא כבר שינתה את הרכב המיקרובים ומעגלי החיסון אצל אנשים בריאים ובמספר מחלות אוטואימוניות. אבל כיצד בדיוק המיקרוביום של אנשים עם סוכרת מסוג 1 יגיב לצום לא היה ברור עד כה. מחקר חדש ב- Frontiers in Endocrinology סוגר חלק מהפער הזה, ומראה ששבוע של צום בפיקוח רפואי משנה מחדש באופן דרמטי וקצר את המיקרוביוטה בסוכרת מסוג 1, כאשר השינוי מקרב אותה לפרופיל של אנשים בריאים - ובאופן מפתיע חופף באופן חלקי למה שנראה במחלה אוטואימונית אחרת, טרשת נפוצה (MS).

רקע המחקר

סוכרת מסוג 1 (T1DM) היא מחלה אוטואימונית שבה מערכת החיסון הורסת תאי β בלבלב; ההערכה היא שכ-9 מיליון אנשים ברחבי העולם חיים איתה. בנוסף לגנטיקה, גורמים סביבתיים משפיעים באופן משמעותי על הסיכון ועל מהלך המחלה, ובשנים האחרונות המיקרוביום של המעי הפך לאחד ה"חשודים" המרכזיים: אצל אנשים עם סוכרת מסוג 1, הרכבה ותפקודיה שונים מאלה של אנשים בריאים, ושינויים במיקרוביוטה תוארו עוד לפני הופעת המחלה; לעתים קרובות יותר, נרשמים חדירות מעיים מוגברת ושינוי במטבוליטים המשפיעים על החסינות (חומצות שומן קצרות שרשרת, נגזרות של ויטמין A, טריפטופן וכו'). כל זה משתלב ברעיון ש"אקולוגיה של המעי" יכולה לעוות את התגובה החיסונית ואת מהלך האוטואימוניות.

תזונה היא המנוף המהיר ביותר להשפעה על המיקרוביוטה, ולכן יש עניין גובר בצום טיפולי ובגישות "פוסט-מימטיות". במודלים ובמתנדבים בריאים, הפסקות ארוחות ממושכות משנות את הרכב המיקרוביאלים, ובניסויים בבעלי חיים, מחזורים חוזרים ונשנים של "דיאטה מחקה צום" הפחיתו את מאגר תאי ה-T האוטו-אגרסיביים ותמכו בתאי T רגולטוריים; אותות דומים התקבלו גם במודל של טרשת נפוצה. עם זאת, השאלה נותרה: כיצד יגיב המיקרוביום של אנשים עם סוכרת סוג 1 לצום והאם "החתימות המיקרוביאליות" של צום שתוארו בעבר בקבוצות אחרות יחזרו על עצמן.

ישנו גם היבט בטיחותי. מבחינה היסטורית, הגבלות תזונתיות ארוכות טווח נחשבו למסוכנות בסוכרת מסוג 1 עקב הסיכון להיפו/היפרגליקמיה וחמצת קטוטית. עם זאת, נתוני בטיחות מבוקרים הולכים ומצטברים: צום הרמדאן הושלם בבטחה בחולים נבחרים, ולא דווח על תופעות לוואי חמורות, כולל DKA, בצום של 7 ימים בפיקוח רפואי. זה פותח את הדלת לפרוטוקולים קליניים קפדניים שבהם המטרה אינה "להרעיב את הסוכרת" אלא לחקור התערבויות קצרות ומבוקרות כדי להבין מנגנונים והשפעות אדג'ובנטיות פוטנציאליות.

על רקע זה, הפיילוט של Frontiers in Endocrinology מנסח השערה ברורה: אם "מחסור במצעים תזונתיים" הוא גורם חזק, בלתי תלוי במחלה, לארגון מחדש של המיקרוביוטה, אזי צום של שבוע אמור לגרום לחתימה של שינויים בסוכרת סוג 1 בדומה לאלה הנראים אצל אנשים בריאים ובמצבים אוטואימוניים אחרים. השלב הבא הוא לבחון עד כמה ניתנים לשחזור לשינויים אלה, כמה זמן הם נמשכים, והאם הם קשורים לפחות לשינויים בפרמטרים קליניים (ליפידים, לחץ דם), על מנת להחליט האם לעבור לניסויים גדולים וארוכים יותר.

כיצד המחקר בנוי (מי, מה ומתי)

מחקר הפיילוט כלל 19 מבוגרים עם סוכרת סוג 1 (95% נשים) ו-10 קבוצת ביקורת בריאה. כולם עברו צום טיפולי בן 7 ימים באשפוז (לא בבית חולים, אלא תחת השגחה): כ-200 קלוריות ליום הודות למרקי ירקות, מיצים ומרק שיבולת שועל; מים ותה צמחים - ללא הגבלות. צואה נאספה: ביום 0 (לפני), ביום 7 (מיד אחרי) וביום 150 (לאחר כ-5-6 חודשים); הרכב המיקרוביוטה הוערך באמצעות ריצוף 16S. בנפרד, המחברים הוסיפו תת-דגימה ממחקר NAMS על טרשת נפוצה: 10 חולים עם טרשת נפוצה עברו שבועיים של צום במרווח של 6 חודשים (בין השניים - חלון מרווח יומי של 14 שעות), התזונה במהלך שלב הצום הייתה עד כ-400 קלוריות ליום.

מה השתנה במיקרוביוטה - העיקר

הממצא הבולט ביותר: אצל חולי סוכרת מסוג 1, המיקרוביוטה "קפצה" לאחר הרעבה - לפי מגוון הבטא, ההרכב ביום השביעי כבר התאים לפרופיל של אנשים בריאים, בעוד שבקבוצת הביקורת הדפוס הכללי לאותו שבוע כמעט ולא השתנה סטטיסטית (כנראה בגלל הקבוצה הקטנה). עד היום ה-150, ההשפעה שככה - לא נוצר "שיווי משקל חדש" יציב.

כאשר פילחו לפי סוגים, 21 טקסונים הראו שינויים דיפרנציאליים אצל אנשים עם סוכרת סוג 1 לאחר צום. למרות שלקבוצת הביקורת הייתה מובהקות נמוכה יותר, כיוון השינויים היה זהה. לדוגמה:

• ירידה: Agathobacter, Fusicatenibacter, Oscillospiraceae UCG-003;
• צמיחה: אשריכיה/שיגלה, קבוצת Ruminococcus torques, Ruminococcaceae UBA1819.

ברמה עדינה יותר (ASV, "כמעט ספציפי למין"): רק בקבוצת DM1 גדלו Bacteroides vulgatus ואחד ממשפחת ה-Prevotella, בעוד שבקבוצת הביקורת Roseburia intestinalis ומספר משפחת ASV אחרת נפלו. בסך הכל, זה מאשר שצום נותן "קליק" קצר אך חזק על המיקרוביוטה, והפרטים תלויים במצב ההתחלתי.

"חתימת הרעב": שינויים חוזרים אצל אנשים עם סוכרת סוג 1, טרשת נפוצה ואנשים בריאים

השוואה עם קבוצת חולי הטרשת הנפוצה חשפה "חתימת רעב" של המיקרוביום, ללא תלות במחלה. שבעה סוגים השתנו באותו כיוון בכולם: Agathobacter, Bifidobacterium, Fusicatenibacter ו-Lachnospiraceae UCG-001 ירדו, ו-Erysipelatoclostridium, Escherichia/Shigella ו-Eisenbergiella גדלו - וזה מוכח גם על ידי מחקרים גדולים יותר באוכלוסיות שאינן אוטואימוניות. בשלב השני, טרשת נפוצה הראתה שחזור גבוה: כמחצית מה-ASV המשמעותיים חזרו על עצמם בשני שבועות הרעב. התמונה עולה בקנה אחד עם הביולוגיה הכללית של רעב: "אוהבי סיבים צמחיים" (רבים ממשפחת Lachnospiraceae) יורדים, ומחסלי מוקין וגליקוזאמינוגליקן ( R. gnavus, R. torques, Hungatella ) עולים, ועוברים למשאבי מארח; Eisenbergiella קשורה לקטוזיס ועשויה להשתמש ב-β-הידרוקסיבוטיראט כדלק.

האם זה קשור למדדי בריאות?

המחברים השוו את השינויים ה"בקטריאליים" עם שינויים בסמנים קליניים בקבוצת סוכרת סוג 1 ובקבוצת הביקורת. לאחר התאמה להשוואות מרובות, הם התקבלו 9 אסוציאציות משמעותיות. לדוגמה, Oscillospiraceae UCG-002 נמצא בקורלציה עם הדינמיקה של LDL, ובקבוצת הביקורת - גם HDL ולחץ דם דיאסטולי; הצמיחה של Erysipelatoclostridium (קבוצת הביקורת) ו-Romboutsia (קבוצת סוכרת סוג 1) התרחשה במקביל לירידה בלחץ הדם; Lachnospira "הלך" יחד עם ירידה בציטרט בשתן בקבוצת סוכרת סוג 1. אלו קורלציות, לא סיבתיות, אך הן מתחרזות עם הספרות על השפעת המוניות הבודדות על ליפידים וטונוס כלי דם.

איך זה משתלב עם הפיזיולוגיה של הרעב?

ההיגיון פשוט: כאשר יש מחסור במצעי מזון, חיידקים בעלי יכולות מטבוליות רחבות וגישה למשאבי המארח - ריר (mucin), גליקוזאמינוגליקנים, גופי קטון - מנצחים. לכן, צום באופן טבעי משנה את המערכת האקולוגית מתסיסים פעילים של סיבים תזונתיים ( Agathobacter וקרוביו הם יצרנים גדולים של בוטיראט, הם "אוהבים" סיבים) ל"גנרליסטים" ו"אוכלי ריר". שינויים דומים (כולל גידול אקרמנסיה ) כבר תוארו לאחר צום של 3-10 ימים בקבוצות אחרות; העבודה הנוכחית מראה שהכיוון נשאר זהה בסוכרת מסוג 1.

מה המשמעות של זה עבור אנשים עם סוכרת סוג 1?

• מדובר במיקרוביום, לא ב"טיפול בסוכרת" באמצעות רעב. השינויים הם קצרי טווח ונוגעים בעיקר בהרכב החיידקים; לא תועד "רה-מבנה" יציב לטווח ארוך במשך 5-6 חודשים.
• בטיחות היא המפתח. צום של שבעה ימים בסוכרת מסוג 1 אפשרי בתנאי ניטור (לא נצפתה DKA במחקרי הפיילוט), וישנם נתונים על בטיחות צום הרמדאן בחולים נבחרים. אך אין זו סיבה להתנסות בבית - הסיכונים להיפו/היפרגליקמיה וקטואצידוזיס הם אמיתיים.
• היכן התועלת המעשית? החוקרים רומזים על שני וקטורים: (1) להבין אילו טקסונים קשורים לשיפורים בלחץ הדם ובליפידים; (2) לבחון האם ניתן לחקות את חתימת הרעב על ידי מדדים תזונתיים "רכים" (חלונות אכילה, הרכב התזונה) או פרוביוטיקה/פרה-ביוטיקה, ללא שבוע שלם של צום.

הגבלות

זהו פיילוט עם קבוצות קטנות; הסטטיסטיקות העיקריות "נמשכו" על ידי סוכרת 1, המובהקות ירדה בקבוצת הביקורת. שיטה - 16S (טקסונומיה, לא תפקודים); וירוס/מיקוביום לא בוצע בפרופיל. המתאמים עם סמנים קליניים הם אסוציאטיביים; קשרי סיבה ותוצאה בין חיידקים ספציפיים, למשל, לבין LDL טרם אומתו. ולבסוף, התברר שההשפעה היא חולפת - "החותם" של הרעב נמחק תוך חודשים.

מה צריך לעשות המדע הלאה?

• ניסויי אקראי מבוקרים (RCT) גדולים יותר עם מטרות קליניות (שונות גליקמית, לחץ דם, ליפידים), מולטי-אומיקס (מטאגנומיקה/מטבולומיקה) וניטור עמידות ההשפעה.
• השוואה בין משטרי דיאטה: שבוע צום לעומת חלון מרווחי זמן (למשל 14-16 שעות), שלב קטוגני, פרוטוקולים "פוסט-מימטיים".
• מטרות מיקרוביוטה: בדיקה האם ניתן לשחזר את "חתימת הרעב" באמצעות תזונה/תוספי תזונה ללא צום קפדני בחולי סוכרת סוג 1.

מקור: Graef FA et al. צום גורם לשינויים בולטים במיקרוביום המעי, הנמשכים גם לחולי סוכרת מסוג 1. Frontiers in Endocrinology, 13 באוגוסט 2025. DOI 10.3389/fendo.2025.1623800