מולקולה קטנה מבטיחה לתיקון נדן המיאלין

כאשר טופלו במעכב חדש של תפקוד חלבונים בשם ESI1, עכברים המחקים את תסמיני טרשת נפוצה (MS) ותאי מוח אנושיים שגודלו במעבדה הראו את היכולת לשקם נדני מיאלין חיוניים המגנים על תפקוד בריא של האקסונים.

נראה כי פריצת הדרך, שפורסמה בכתב העת Cell, מתגברת על קשיים שכבר מעכבים זה מכבר ניסיונות קודמים להפוך את צורת הנזק העצבי שגוזל מאנשים עם טרשת נפוצה שליטה מוטורית ומפחיתה בהדרגה את התפקוד הקוגניטיבי אצל אנשים רבים ככל שהם מתבגרים.

"כיום אין טיפולים יעילים לתיקון נזקי המיאלין במחלות דה-מיאלינציה הרסניות כמו טרשת נפוצה", אומר המחבר המקביל, ד"ר ק. ריצ'רד לו, מומחה לחקר המוח במרכז הרפואי סינסינטי לילדים. "ממצאים אלה משמעותיים משום שהם מצביעים על דרכי טיפול חדשות שעשויות לשנות את המיקוד הטיפולי מניהול תסמינים לקידום פעיל של תיקון וחידוש המיאלין."

עידוד ריפוי על ידי הסרת מכשולים

התובנה הקריטית שהובילה לתגליות החדשות הייתה התצפית שאזורים פגועים במוח בטרשת נפוצה עדיין מכילים את סוג התאים הדרושים לתיקון נזקי המיאלין, אך המחלה מפעילה סוגי תאים אחרים ואותות שפועלים יחד כדי לדכא את תפקוד התיקון.

תאים מועילים אלה במוח, הנקראים אוליגודנדרוציטים, אחראים על ייצור נדני המיאלין העוטפים את האקסונים של תאי העצב, כמו בידוד פלסטיק סביב חוט. כאשר המיאלין המגן ניזוק, בין אם עקב מחלה או בלאי עקב גיל, האיתות העצבי מופרע. בהתאם לאן העצבים הפגועים מובילים, שיבושים אלה יכולים להשפיע על תנועה, ראייה, חשיבה ועוד.

בעיקרו של דבר, צוות המחקר מצא דרך לפתוח את תהליך התיקון המדוכא, ולשחרר אוליגודנדרוציטים (OLs) כדי לעשות את עבודתם.

זיהוי השינויים הגנטיים והסיגנלים המעורבים בתהליך דיכוי התיקון ומציאת תרכובת מולקולרית קטנה שיכולה להפוך את הדיכוי היה משימה מורכבת. הפרויקט, שנמשך יותר מחמש שנים, כלל ארבעה מחברים ו-29 מחברים מבית החולים לילדים של סינסינטי, אוניברסיטת סינסינטי ו-14 מוסדות נוספים, כולל אוניברסיטאות באוסטרליה, סין, גרמניה, הודו, סינגפור ובריטניה.

הממצאים העיקריים של הצוות:

זיהוי מנגנון המונע ייצור מיאלין בטרשת נפוצה

ניתוח של רקמת נתיחה שלאחר המוות הראה כי ל-OLs בנגעים בטרשת נפוצה חסר סימן היסטון מפעיל בשם H3K27ac, בעוד שהם מבטאים רמות גבוהות של שני סימני היסטון מדכאים אחרים, H3K27me3 ו-H3K9me3, הקשורים להשתקת פעילות גנטית.

מציאת תרכובת שיכולה להפוך את הדיכוי

צוות המחקר בחן ספרייה של מאות תרכובות בעלות מולקולות קטנות הידועות כמכוונות לאנזימים שיכולים לשנות ביטוי גנים ולהשפיע על רמות אנרגיה אפיגנטיות מדוכאות. הצוות מצא כי התרכובת ESI1 (מעכב השתקה אפיגנטית-1) הייתה חזקה כמעט פי חמישה מכל תרכובת אחרת שנבדקה.

התרכובת שילשה את רמות סימן ההיסטון הרצוי H3K27ac בתאי הלסת, תוך הפחתה דרמטית של רמות שני סימני היסטון מדכאים. בנוסף, המחקר חשף דרך חדשה שבה ESI1 מקדם יצירת צמתים רגולטוריים מיוחדים נטולי ממברנה המכונים "עיבויים ביו-מולקולריים" בתוך גרעין התא, אשר שולטים ברמות השומנים והכולסטרול.

צמתים אלה משמשים כנקודות מוקד לשיפור ייצור השומנים החיוניים והכולסטרול הדרושים ליצירת מיאלין, מרכיב חשוב של סיבי עצב.

הדגמת יתרונות בעכברים וברקמות אנושיות שגודלו במעבדה

הן בעכברים מזדקנים והן בעכברים המחקים טרשת נפוצה, טיפול ב-ESI1 הגביר את ייצור מעטפת המיאלין ושיפר את אובדן התפקוד הנוירולוגי. הבדיקות כללו מעקב אחר הפעלת גנים, מדידת מעטפות מיאלין מיקרוסקופיות חדשות המקיפות אקסונים, וראייה שעכברים שטופלו הצליחו להשלים מבוך מים מהר יותר.

לאחר מכן, הצוות בדק את הטיפול על תאי מוח אנושיים שגודלו במעבדה. הצוות השתמש בסוג של אורגנואיד מוחי הנקרא אורגנואידים של מיאלין, שהם פשוטים בהרבה ממוחות מלאים אך עדיין מייצרים תאים מורכבים המיילין. כאשר האורגנואידים נחשפו ל-ESI1, הטיפול האריך את מעטפת המיאלין של התאים המיילין, כך מדווח המחקר.

השלכות וצעדים נוספים

טרשת נפוצה היא המוכרת ביותר מבין מספר מחלות ניווניות עצבית מרכזיות. הממצאים החדשים עשויים לעורר גישה חדשה לעצירת ההשפעות הניווניות של מצבים אלה, אומר לו.

טיפולי התחדשות מיאלין עשויים גם להיות מועילים לאנשים המתאוששים מפגיעות במוח ובחוט השדרה.

אבל ההשלכה מרחיקת הלכת ביותר של המחקר היא האפשרות שניתן להשתמש ב-ESI1 או בתרכובות דומות כדי לסייע בהאטה או אפילו בהיפוך האובדן הקוגניטיבי המתרחש לעתים קרובות עם הגיל. מחקרים רבים הראו כי אובדן מיאלין משחק תפקיד בירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל, אומר לו.

עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע האם ניתן לשלב ESI1 בניסויים קליניים כטיפול פוטנציאלי. לדוגמה, ייתכן שיהיה צורך לשנות את השפעות ESI1 על ידי התאמת המינון ומשך הטיפול או שימוש ב"טיפול פועם" בחלונות זמן ספציפיים. יש צורך גם במחקר נוסף כדי לקבוע האם ניתן לפתח תרכובות יעילות אף יותר מ-ESI1.

"מחקר זה הוא רק ההתחלה", אומר לו. "לפני גילוי ESI1, רוב המדענים חשבו שכישלון רה-מיאלינציה בטרשת נפוצה נובע מהתפתחות אבות מעוכבת. כעת אנו מראים הוכחה לקביעה כי היפוך הירידה בוויסות של OLs הקיימים במוח הפגוע יכול לאפשר התחדשות מיאלין."