מולקולה קטנה מראה הבטחה לתיקון מעטפת המיאלין

כאשר טופלו במעכב תפקוד חלבוני חדש בשם ESI1, עכברים המחקים תסמינים של טרשת נפוצה (MS) ותאי מוח אנושיים שגדלו במעבדה הוכיחו את היכולת לתקן חיוניים מעטפות מיאלין, המגנות על תפקוד אקסונלי בריא.

פריצת דרך זו, שפורסמה בכתב העת Cell מתגברת על אתגרים שהפריעו זה מכבר לניסיונות קודמים להחזיר צורה של נזק עצבי שגוזל מאנשים עם טרשת נפוצה שליטה מוטורית והתפקוד הקוגניטיבי יורד בהדרגה אצל אנשים רבים ככל שהם מתבגרים.

"כיום אין טיפולים יעילים לתיקון נזקי מיאלין במחלות דה-מיילינציה הרסניות כמו טרשת נפוצה", אומר מחבר המחקר המקביל Q. Richard Lu, Ph.D., מומחה לחקר המוח ב-Cincinnati Children's. "תוצאות אלו משמעותיות מכיוון שהן מציעות מסלולי טיפול חדשים שעלולים לשנות את המיקוד הטיפולי מניהול תסמינים לקידום אקטיבי של תיקון והתחדשות המיאלין."

גירוי ריפוי על ידי הסרת מכשולים

התובנה הקריטית שהובילה לממצאים החדשים הייתה התצפית שאזורים פגועים במוח בטרשת נפוצה עדיין מכילים את סוג התאים הדרושים לתיקון נזקי המיאלין, אך המחלה מפעילה סוגי תאים ואותות אחרים הפועלים יחד כדי לדכא את פונקציית תיקון.

תאים מועילים אלה במוח, הנקראים אוליגודנדרוציטים, אחראים לייצור מעטפת מיאלין, העוטפת את האקסונים של תאי העצב, כמו בידוד פלסטיק סביב חוט. כאשר המיאלין המגן ניזוק, בין אם עקב מחלה או בלאי עם הגיל, האיתות העצבי מופרע. בהתאם לאן מובילים העצבים הפגועים, הפרעות אלו יכולות להשפיע על תנועה, ראייה, חשיבה וכו'.

בעיקרון, צוות המחקר מצא דרך לבטל את חסימת תהליך התיקון המדוכא, ולשחרר אוליגודנדרוציטים (OLs) לבצע את עבודתם.

זיהוי השינויים הגנטיים והאותות המעורבים בתהליך דיכוי התיקון ומציאת תרכובת מולקולה קטנה שיכולה להפוך את הדיכוי הייתה משימה מאתגרת. הפרויקט, שנמשך יותר מחמש שנים, כלל ארבעה מחברים ו-29 מחברים מ-Cincinnati Children's, אוניברסיטת סינסינטי ו-14 מוסדות נוספים, כולל אוניברסיטאות באוסטרליה, סין, גרמניה, הודו, סינגפור ובריטניה.

הממצאים העיקריים של הצוות:

זיהוי של מנגנון המונע ייצור מיאלין בטרשת נפוצה

ניתוח של רקמות נתיחת גופות משומרות גילה של-OLs בנגעי טרשת נפוצה חסר סימן היסטון מפעיל הנקרא H3K27ac, תוך ביטוי של רמות גבוהות של שני סימני היסטון דכאניים אחרים, H3K27me3 ו-H3K9me3, הקשורים לדיכוי פעילות גנטית.

מציאת תרכובת שיכולה להפוך את הדיכוי

צוות המחקר בחן ספרייה של מאות תרכובות מולקולות קטנות שידועות כמכוונות לאנזימים שיכולות לשנות את ביטוי הגנים ולהשפיע על OLs מדוכאים. הצוות קבע שהתרכובת ESI1 (Epigenetic Suppression Inhibitor-1) חזקה כמעט פי חמישה מכל תרכובת אחרת שנבדקה.

המתחם שילש את הרמות של סימן ההיסטון הרצוי H3K27ac ב-OLs, תוך הפחתה דרמטית של הרמות של שני סימני היסטון מדכאים. בנוסף, המחקר חשף דרך חדשה שבה ESI1 מקדם יצירת צמתים רגולטוריים מיוחדים נטולי ממברנה, המכונים "עיבוי ביומולקולרי", בתוך גרעין התא השולטים ברמות השומן והכולסטרול.

צמתים אלו פועלים כמוקדים לשיפור הייצור של שומנים חיוניים וכולסטרול הדרושים ליצירת מיאלין, מרכיב חשוב בסיבי עצב.

הדגמה של יתרונות בעכברים ורקמות אנושיות שגודלו במעבדה

גם בעכברים מזדקנים וגם בעכברים המחקים טרשת נפוצה, טיפול ESI1 עורר את ייצור מעטפת המיאלין ושיפר תפקוד נוירולוגי שאבד. הבדיקה כללה מעקב אחר הפעלת גנים, מדידת מעטפות מיאלין חדשות מיקרוסקופיות המקיפות את האקסונים, והתבוננות שעכברים שטופלו ביצעו מבוך מים מהר יותר.

הצוות בדק את הטיפול בתאי מוח אנושיים שגדלו במעבדה. הצוות השתמש בסוג של אורגנואידים במוח, מיאלין אורגנואידים, שהם מפושטים מאוד בהשוואה למוח מלא אך עדיין מייצרים תאים מיאליניים מורכבים. כאשר האורגנואידים נחשפו ל-ESI1, הטיפול האריך את מעטפת המיאלין של התאים המייאליניים, כך דיווח המחקר.

השלכות והשלבים הבאים

טרשת נפוצה היא הידועה ביותר מבין מספר מחלות ניווניות עיקריות. הממצאים החדשים יכולים לעורר גישה חדשה לעצירת ההשפעות הניווניות של מצבים אלה, אומר לו.

טיפולי התחדשות מיאלין עשויים להועיל גם לאנשים המתאוששים מפציעות מוח וחוט שדרה.

אבל ההשלכה מרחיקת הלכת של המחקר היא האפשרות להשתמש ב-ESI1 או בתרכובות דומות כדי לעזור להאט או אפילו להפוך את האובדן הקוגניטיבי שמתרחש לעתים קרובות עם הגיל. מחקרים רבים הראו כי אובדן מיאלין משחק תפקיד באובדן קוגניטיבי הקשור לגיל, אומר לו.

עם זאת, יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע אם ניתן להתחיל בניסויים קליניים של ESI1 כטיפול אפשרי. לדוגמה, ההשפעות של ESI1 עשויות לדרוש שינוי על ידי התאמת המינון ומשך הטיפול או שימוש ב"טיפול פועם" במהלך חלונות זמן ספציפיים. יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע אם ניתן לפתח תרכובות יעילות אפילו יותר מ-ESI1.

"המחקר הזה הוא רק ההתחלה", אומר לו. "לפני גילוי ESI1, רוב המדענים האמינו שכשל ב-remyelinization בטרשת נפוצה נובע מהתפתחות אבות מעצרת. כעת אנו מראים הוכחה לרעיון שעיכוב היפוך של פעילות ב-OLs הנמצאים במוח הפגוע עשוי לאפשר התחדשות מיאלין." p>