מערכת ננו-חלקיקים חדשה משתמשת באולטרסאונד למתן תרופות מדויק

מתן מבוקר לפי דרישה נשמע זה מכבר כמו חלום: להזריק תרופה לדם ולהפעיל אותה בדיוק במקום ובזמן הנדרש. צוות סטנפורד ושותפיו הדגימו פלטפורמה עובדת שעושה זאת בשפה פרמצבטית פשוטה וניתנת לתרגום: ליפוזומים מופעלים אקוסטית (AAL), עם תוספת סוכרוז לליבה. חומר עזר בטוח זה, הנמצא בשימוש נרחב בתרופות, משנה את התכונות האקוסטיות של "מילוי" המים של הליפוזום, ואולטרסאונד פועם בעוצמה נמוכה גורם לקרום "לנשום" לזמן קצר, ומשחרר מנה של התרופה מבלי לחמם את הרקמה. בחולדות, קטמין "הופעל" באזורים ספציפיים במוח והוכנסה הרדמה מקומית ליד עצב השת, מה שהשיג את ההשפעה במקום הנכון, ללא תופעות לוואי מיותרות.

רקע המחקר

פרמקולוגיה ממוקדת נתקעה זה מכבר בשתי בעיות עיקריות: היכן לספק את התרופה ומתי להפעיל אותה. במוח, זה מוגבל על ידי מחסום הדם-מוח, על עצבים היקפיים - הסיכון לתופעות לוואי מערכתיות של חומרי הרדמה מקומיים ו"התפשטות" המצור על פני הרקמות. אנו זקוקים לכלי שיאפשר מתן התרופה דרך הווריד הרגיל, ולאחר מכן להפעיל את פעולתה באופן נקודתי - בכמה מילימטרים של קליפת המוח הרצויה או סביב גזע עצב ספציפי - ורק למשך ההליך.

"שלט רחוק" פיזיקלי לתרופות כבר נוסו: אור (פוטואקטיבציה) מוגבל על ידי עומק החדירה והפיזור; נשאים מגנטיים ורגישים לחום דורשים ציוד ספציפי ולעתים קרובות חימום של רקמות, מה שמסבך את המרפאה; מיקרו-בועות עם אולטרסאונד ממוקד מסוגלות לפתוח את בלוטת התריס הבטן (BBB), אך זה מלווה בקביטציה ובמיקרו-נזק, שקשה למנן ולתקנן בבטחה. בקצה השני נמצאים ליפוזומים קלאסיים: הם תואמים לטכנולוגיות פרמצבטיות ונסבלים היטב, אך יציבים מדי מכדי לספק "דחף מינון לפי פקודה" ללא גירוי תרמי או כימי גס.

מכאן העניין בהפעלה אקוסטית ללא חימום וקביטציה. אולטרסאונד פועם בעוצמה נמוכה חודר עמוק, נמצא בשימוש זמן רב ברפואה (נוירומודולציה, פיזיותרפיה), הוא ממוקד היטב וניתן להרחבה. אם הנשא עשוי כך שפולסים אקוסטיים קצרים מגבירים באופן זמני את חדירות הממברנה ומשחררים חלק מהעומס, ניתן להשיג מצב "שחרור כלוב תרופות" - שחרור מבוקר - ללא לחץ תרמי וקרע של דפנות כלי הדם. הדקויות המרכזיות כאן הן הרכב "ליבת" החלקיק: התכונות האקוסטיות והתגובה לאולטרסאונד תלויות בכך.

ולבסוף, "המסנן התרגומי": אפילו פיזיקה מבריקה אינה מועילה כלל אם הפלטפורמה מסתמכת על חומרים אקזוטיים. עבור מרפאה, קריטי שהנשא יורכב מרכיבי GRAS, יעמוד בלוגיסטיקה קרה, יתאים לייצור המוני ותקני איכות, ומצבי האולטרסאונד יתאימו לטווחים הרגילים של מכשירים רפואיים. לכן, המוקד עובר כעת לגרסאות "חכמות" של נשאי שומנים שכבר הוכחו, שבהן שינוי קטן בסביבה הפנימית (למשל, עקב חומרים בלתי פעילים בטוחים) הופך את הליפוזום לכפתור "ON" עבור אולטרסאונד - עם יישומים פוטנציאליים החל מהרדמה מדויקת ועד נוירופסיכופארמקולוגיה ממוקדת.

איך זה עובד

• בופר המכיל 5% סוכרוז נמזג לתוך הליפוזום: זה מגביר את העכבה האקוסטית ויוצר גרדיאנט אוסמוטי, אשר מאיץ את שחרור המולקולות כאשר הן נחשפות לאולטרסאונד.
• אולטרסאונד ממוקד (כ-250 קילוהרץ, מחזור עבודה 25%, PRF 5 הרץ; שיא לחץ שלילי ברקמות ~0.9-1.7 מגה פסקל) מופעל על אזור המטרה, והליפוזום "נפתח" - פותח את כלוב התרופה.
• פרט חשוב: אין צורך בחימום (ב-37 מעלות צלזיוס ההשפעה אף גבוהה יותר, אך היא פועלת גם בטמפרטורת החדר), וגישת ה"סוכר" עצמה משתמשת בחומרי עזר של GRAS ובתהליכי ייצור ליפוזומים סטנדרטיים.

מה בדיוק הוצג

• במבחנה: הפלטפורמה פועלת עם ארבע תרופות בו זמנית:
  • קטמין (חומר הרדמה/נוגד דיכאון);
  • רופיבקאין, בופיבקאין, לידוקאין (חומרי הרדמה מקומיים).
    הוספת 5-10% סוכרוז פנימה נתנה שחרור של כ-40-60% לדקה של סוניקציה סטנדרטית; 10% חזק יותר, אך בעל יציבות גרועה יותר, כך שהאופטימום הוא 5%.
• במוח (CNS): לאחר עירוי תוך ורידי של SonoKet (קטמין ב-AAL), אולטרסאונד ל-mPFC או לקליפת המוח הרטרוספלניאלית הגביר את רמות התרופה באתר המטרה לעומת שליטה הנגדי/דמה וגרם לשינויים אלקטרופיזיולוגיים ללא נזק לרקמות. לא נמצאה פתיחת BBB או עדות לפגיעה בקביטציה.
• בעצבים היקפיים (PNS): פורמולציה של סונו-רופי (רופיבקאין ב-AAL) עם הקרנה חיצונית של אזור עצב הסיאטיה גרמה לחסימה מקומית בצד המטופל, ללא שינויים בא.ק.ג. וללא נזק היסטולוגי ברקמה.

מספרים לזכור

• פרמטרים של אולטרסאונד: 250 קילוהרץ, 25% פעילות, PRF בתדר 5 הרץ; במוח ~0.9-1.1 מגה פסקל, בדיקות חוץ גופיות עד 1.7 מגה פסקל; "חלון" חשיפה - 60-150 שניות.
• יציבות: ב-4°C, AALs שמרו על גודל/פולידיספרסיות במשך 90 ימים לפחות (DLS ~166-168 ננומטר, PDI 0.06-0.07).
• פיזיקת ליבה: כוח ה"פתיחה" הוא ליניארי עם העכבה האקוסטית של הסביבה הפנימית (קורלציה r² ≈ 0.97 עבור בופרים אקוויאוסמולריים של NaCl/גלוקוז/סוכרוז).

במה זה טוב יותר מנשאים "אולטרסאונד" קודמים?

• ללא PFCs ובועות גז: סיכון נמוך יותר לקביטציה וחוסר יציבות.
• ללא חימום הרקמה: אין צורך בתנאי טמפרטורה "כבדים" או דרישות לתכשיטים עבור הציוד.
• מסלול ורידי, פרמצבטיקה סטנדרטית: גודל ~165 ננומטר, רכיבי ליפידים מוכרים וסוכרוז כמפתח לרגישות אקוסטית.

למה המרפאה צריכה את זה?

• נוירופסיכיאטריה: מולקולות דמויות קטמין יעילות אך רועשות בתופעות הלוואי שלהן. מיקוד ב-mPFC/אזורים אחרים ייצר תיאורטית השפעות עם פחות השפעות דיסוציאציה/סדציה/סימפתומימטיות.
• הקלה בכאב והרדמה אזורית: חסימת עצב הנשלטת על ידי סונוקולרית היא "בעלת פעולה גבוהה, בעלת פעולה סיסטמית נמוכה", ומבטיחה פחות רעילות לב וכלי דם ומערכת העצבים המרכזית.
• פלטפורמה, לא חד פעמית: הגישה ניתנת להעברה לליפוזומים/נשאים פולימריים "נוזליים-גרעיניים" אחרים, וייתכן גם למגוון תרופות.

מה לגבי בטיחות ופרמקוקינטיקה?

• בחולדות, ההיסטולוגיה של רקמות המוח/קצה הייתה ללא נזק; בניסויים עם פרמטרים "גרועים", היו מיקרודימומים, אך לא במצבי עבודה.
• בדם נצפו יותר מטבוליטים ופחות תרופה שלא עברה מטבוליזם באיברים פרנכימליים עם AAL, דבר התואם את הקליטה/מטבוליזם של חלקיקים על ידי הכבד בתחילת המחקר ושחרור למטרות במהלך סוניקציה.

איפה כאן "כפית הספקנות"?

• זהו מחקר פרה-קליני במכרסמים; קינטיקת ספיגה בכבד ו"דליפה" בסיסית ללא אולטרסאונד דורשות אופטימיזציה.
• מעבר לבני אדם יפשט את הפרטים המטבוליים (זרימת דם נמוכה יותר בכבד), אך אישור בטיחות/דוזימטריה הוא חובה.
• בחירת מצבי אולטרסאונד וחומרים בלתי פעילים (אשר משנים את האקוסטיקה בצורה חזקה יותר, אך אינם הורסים את היציבות) היא משימת סדרת העבודות הבאה.

מַסְקָנָה

"מילוי הסוכר" של הליפוזומים הופך את האולטרסאונד לכפתור "הפעלה" של תרופות, במקום "פטיש" גס. כתוצאה מכך, ניתן להפעיל את התרופה באופן מקומי - באזורים מילימטריים במוח או לאורך עצב - ולכבות אותה בשאר הגוף. זה לא קסם, אלא הנדסה אקוסטית ואוסמוטית - ואם לשפוט לפי התוצאות, קרוב מאוד להפוך לכלי שגרתי של פרמקולוגיה ממוקדת.

מקור: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan, et al. ליפוזומים הניתנים להפעלה אקוסטית כננוטכנולוגיה טרנסלציונית למתן תרופות ממוקדות אתר ולנוירומודולציה לא פולשנית. Nature Nanotechnology (פורסם ב-18 באוגוסט 2025, גישה פתוחה). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.