מחקר מראה כיצד HPV מתכנת מחדש תאי חיסון כדי לסייע לסרטן לגדול

צוות ממרכז הסרטן נוריס בבית הספר לרפואה קק (USC) הראה כיצד נגיף הפפילומה האנושי מסוג 16 (HPV16) מסייע לגידולים להתחמק ממעקב חיסוני. שני אונקופרוטאינים של הנגיף, E6 ו-E7, גורמים לתאים בסביבה הסביבתית להפריש אינטרלוקין-23 (IL-23). אות זה מעכב תאי T מלהרוג תאים נגועים ותאים סרטניים. במודל עכבר, חסימת IL-23 הגבירה משמעותית את ההשפעה של חיסון HPV טיפולי, והאריכה את ההישרדות בהשוואה לכל אחת מהאסטרטגיות בנפרד.

רקע המחקר

נגיף הפפילומה האנושי (HPV), ובמיוחד זן HPV16, הוא הגורם העיקרי לסרטן צוואר הרחם ולחלק ניכר מגידולי הלוע והפה. החיסון המונע Gardasil-9 מגן באופן אמין, אך רק לפני ההדבקה, ולכן מפותחים באופן פעיל חיסונים טיפוליים עבור אלו שכבר נגועים וחולים, שמטרתם לאמן תאי T לזהות אנטיגנים נגיפיים (E6/E7) ולהשמיד את הגידול. יעילותם הקלינית עדיין מוגבלת ומשתנה, מה שמאלץ אותנו לחפש את הגורמים ל"עיכוב חיסוני" ישירות בסביבת המיקרו של הגידול ודרכים לעקוף אותו.

לגידולים חיוביים ל-HPV יש מנגנוני התחמקות חיסוניים מתוארים היטב: אונקופלוטאינים E6/E7 מחווטים מחדש את מסלולי האיתות של תאי המארח, משנים את מאזני הציטוקינים ומקדמים מיקרו-סביבה "קרה" - עם פעילות נמוכה של תאי T ציטוטוקסיים ודומיננטיות של אוכלוסיות מדכאות. בעבר הוכח כי E6/E7 מגביר אותות מעודדי דלקת אך מדכאי חיסון (כגון IL-6) ומעכב חלקים מהתגובה המולדת; העבודה החדשה של USC מתמקדת בתפקידו של IL-23 כחוליה מרכזית שדרכה E6/E7 "מתכנת מחדש" תאים מסביב ומחליש את לחץ תאי ה-T על הגידול. זהו מעגל "E6/E7 → ↑IL-23 → עיכוב תאי T" שעשוי להסביר מדוע חיסונים טיפוליים אינם פועלים במלוא הפוטנציאל שלהם.

פרט חשוב מבחינה מעשית: ציר IL-23 כבר זמין לטיפול תרופתי. נוגדנים חד שבטיים לתת-היחידה p19 של IL-23 (גוזלקומאב, טילדראקיזומאב, ריזנקיזומאב) ול-p40 (אוסטקינומאב, IL-12/23) נמצאים בשימוש זה מכבר בפסוריאזיס ובמחלות דלקתיות אחרות הקשורות למערכת החיסון, בעלי משטרי מינון ברורים ופרופיל בטיחות. זה יוצר "קיצור דרך" לבדיקת אסטרטגיות משולבות באונקולוגיה: חיסון טיפולי נגד חסימת HPV + IL-23 להסרת הבלם החיסוני המקומי בגידול.

מנקודת מבט קלינית, הצעד הבא ברור מאליו: לאשר בבני אדם שעיכוב IL-23 באמת "משחרר את ידיהן" של תאי T המושרים על ידי חיסון ומשפר את השליטה בגידולים הקשורים ל-HPV (צוואר הרחם, הלוע והפה). מחברי USC מצביעים במפורש על תוכנית כזו ומדגישים כי תוצאות ראשוניות התקבלו במערכות תאים ובעכברים; לכן, יש צורך בניסויים בשלב מוקדם עם סמנים ביולוגיים הכללה (רמות IL-23, חתימות E6/E7) ונקודות סיום מתוכננות היטב (חדירת תאי T, תגובה קלינית, הישרדות). מנקודת מבט רחבה יותר, ציר IL-23 עשוי להיות רלוונטי גם עבור תת-קבוצה של גידולים שאינם HPV שבהם ציטוקין זה מוגבר, אך הדבר ידרוש אימות נפרד.

למה זה חשוב?

HPV16 הוא הזן המסרטן העיקרי של הנגיף: הוא אחראי ליותר ממחצית ממקרי סרטן צוואר הרחם ולכ-90% מגידולי הגרון הקשורים ל-HPV. החיסון המונע Gardasil-9 מספק הגנה מצוינת - אך רק לפני ההדבקה. לכן, העולם בוחן באופן פעיל חיסונים טיפוליים (לאנשים שכבר נגועים וחולים), שמטרתם לאמן תאי T לזהות חלבוני E6/E7 ולתקוף את הגידול. יעילותם עדיין אינה אחידה - מחקר חדש מסביר אחת הסיבות ומציע שילוב: חיסון + חוסם IL-23.

איך זה עובד (המנגנון בשלושה שלבים)

1. חלבונים נגיפיים E6/E7 → שחרור IL-23. הגידול והתאים הסובבים אותו "חווטים מחדש" למצב פרו-דלקתי אך מדכא חיסון.
2. IL-23 → עיכוב תאי T. תאי T מתרבים וגורמים לציטוטוקסיות גרוע יותר - הגידול גדל.
3. חסימת IL-23 → "משחק חופשי" של החיסון. נוגדנים ל-IL-23 משיבים את התפקוד של תאי T; בעכברים, השילוב עם החיסון חזק יותר מכל אחת משתי השיטות בנפרד.

מה בדיוק הוצג

החוקרים השתילו גידולי HPV16 בעכברים וניתנו להם חיסון טיפולי, אשר גרם לתאי T ייעודיים כנגד אנטיגנים ויראליים. במבחנה, הוספת IL-23 הפחיתה את יכולתם של תאי T אלה להתחלק ולהרוג את תאי המטרה שלהם. במודלים חיים, ניטרול IL-23 הגדיל את מספר תאי ה-T הקטלניים בגידול; השילוב עם החיסון עורר תגובה חיסונית חזקה יותר והישרדות ארוכה יותר בהשוואה לשתי הגישות בנפרד. במקביל, המדענים עקבו אחר האופן שבו E6/E7 מגביר את IL-23 על ידי ניתוח RNA וכרומטין.

תרגום לשפה קלינית

החדשות הטובות: מעכבי IL-23 כבר מאושרים על ידי ה-FDA (לפסוריאזיס וכו'), מה שמאיץ את הדרך לניסויים קליניים באונקולוגיה - בשילוב עם חיסוני HPV טיפוליים. ההיגיון פשוט: החיסון יוצר תאי T "מחודדים", ואנטי-IL-23 מונע מהגידול לכבות אותם. המחברים כבר מפתחים מועמד חיסון משלהם ומתכננים לבדוק את השילוב.

הקשר וגבולות

זה טרום-קליני: מערכות תאים ועכברים. לפני בני אדם, ישנם צעדים בבטיחות ובתכנון הניסוי (מינונים, בחירת חולים, סמנים ביולוגיים להכללה). עם זאת, דיווחי חדשות עצמאיים מדגישים: המנגנון של IL-23 כ"בלם" על תאי T בגידולי HPV נראה משכנע, ואסטרטגיית השילוב סבירה.

למי זה רלוונטי במיוחד?

• חולות עם סרטן צוואר הרחם והלוע הקשורים ל-HPV, שבהן מתבטא מסלול המחלה E6/E7 → IL-23.
• אלו המשתתפים או מתכננים להשתתף בניסויים טיפוליים בחיסון HPV (שילובים עם נוגד IL-23 עשויים להיות הגל הבא).
• פוטנציאל - גידולים שאינם HPV (למשל, גידולים בשלפוחית השתן או באשכים) שבהם IL-23 מוגבר, אך זה טרם נבדק.

מה יהיה חשוב במחקר עתידי

• תכנון הניסוי הקליני: בחירת נקודות סיום (חדירת תאי T, סילוק נגיפי, תגובת גידול), חיסון → אנטי-IL-23 או להיפך.
• סמני בחירה: רמות IL-23, ביטוי E6/E7, חתימות תעתוק של גידול חם/קר.
• שילובים רחבים יותר מחיסונים: נוגדי PD-1/PD-L1, אדג'ובנטים מקומיים, טיפול בקרינה - כיצד לשלב נכון סינרגיות.
• סיכוני דיכוי חיסוני: שליטה בזיהומים והחמרות הקשורים למעכבי IL-23 בשימוש ארוך טווח.

בקיצור: מה לקחת איתך

• HPV16 "מחנך מחדש" את המיקרו-סביבה הגידולית באמצעות IL-23, ומכבה תאי T נוגדי גידול.
• חסימת IL-23 בעכברים משפרת את פעולתו של חיסון HPV טיפולי ומאריכה את ההישרדות.
• מסלול מהיר לקליניקה מתפתח: מעכבי IL-23 כבר קיימים בשוק (בהתוויות אחרות).
• השלב הבא הוא ניסויים קליניים משולבים בבני אדם.

מקור: הודעה לעיתונות של בית הספר לרפואה קק של USC (19 באוגוסט 2025).