לא תופעת לוואי של תרופה, אלא השפעת עצמה: מחקר גדול שיקם אוסלטמיביר בילדים

במשך שני עשורים התנהל ויכוח האם התרופה האנטי-ויראלית אוסלטמיביר (טמיפלו) גורמת ל"אירועים נוירופסיכיאטריים" אצל ילדים, החל מבלבול ועד הזיות, או שמא נגיף השפעת עצמו אשם. מחקר רחב היקף שנערך באוניברסיטת ונדרבילט מצא תשובה: אצל ילדים עם שפעת, טיפול באוסלטמיביר קשור לסיכון נמוך בכ-50% לאירועים נוירופסיכיאטריים חמורים, בעוד שאצל ילדים שנטלו את התרופה באופן פרופילקטי ללא שפעת, הסיכון אינו גבוה מהקו הבסיסי. במילים אחרות, השפעת, ולא טמיפלו, גורמת לסיכון. המחקר פורסם ב- JAMA Neurology.

רקע המחקר

מאז התפרצויות ה"ציפור" והעונתיות של שנות ה-2000, רופאי ילדים עמדו בפני שאלה מדאיגה: מדוע ילדים מסוימים מפתחים התקפים, בלבול, אפיזודות פסיכוטיות ושינויים התנהגותיים פתאומיים על רקע השפעת - מהנגיף או מהטיפול? השפעת עצמה יכולה להשפיע על מערכת העצבים (התקפי חום, אנצפלופתיה, תופעות פסיכיאטריות פוסט-זיהומיות), והסיכון גבוה יותר עם חום גבוה, התייבשות ומפל דלקתי. על רקע זה, מקרים של אירועים נוירופסיכיאטריים בילדים המקבלים אוסלטמיביר נכנסו לזירה הציבורית, והתרופה צברה מוניטין כבעלת פוטנציאל "מסוכן למוח".

מבחינה פרמקולוגית, לאוסלטמיביר אין מטרות "נוירופסיכיאטריות" ברורות: זוהי תרופה מוקדמת שחוסמת את הנוירמינידאז הנגיפי, עם חדירה מוגבלת דרך מחסום הדם-מוח במינונים סטנדרטיים. אבל האפידמיולוגיה הקלינית מכירה את ההשפעה של "התוויות מעורבות": חולים קשים יותר מטופלים לעתים קרובות באופן פעיל יותר, מה שאומר שהסיכון הראשוני שלהם לסיבוכים גבוה יותר ללא קשר לטיפול. מכאן הדילמה: אם ילד ביום השני או השלישי של שפעת מפתח התקפים או הזיות בזמן נטילת טמיפלו, זה לא מוכיח סיבתיות - המחלה והרקע הדלקתי שלה עצמם יכלו לעורר את האירוע.

כדי לסגור את הקשר, אנו זקוקים לקבוצות גדולות ומעוצבות היטב עם "התאמת זמן" מדויקת: השוו ילדים בתקופות עם ובלי שפעת מאומתת; בקרב אלו שחלו, השוו את אלו שקיבלו אוסלטמיביר לאלו שלא; בחנו בנפרד קורסים פרופילקטיים במגעים ללא זיהום. נקודות סיום קשות (אשפוזים/ביקורי חירום עקב התקפים, דלקת המוח, פסיכוזה, התנהגות אובדנית) חשובות גם הן, כמו גם שיטות הממזערות טעויות שיטתיות (ניטור עצמי בתוך מטופל אחד, תוך התחשבות בתחלואה נלווית, גיל, עונה).

הפרקטיקה הפדיאטרית זקוקה נואשות לתשובה כזו: הורים וחלק מהרופאים דוחים לעיתים טיפול בגלל "סיפורי אימה" ישנים, למרות שדווקא הדיכוי המוקדם של שכפול הנגיף הוא זה שעשוי להפחית את הסיכון לסיבוכים - כולל נוירולוגיים. אם יוכח כי התרומה העיקרית לאירועים נוירופסיכיאטריים אצל ילדים היא של השפעת עצמה, וטיפול אנטי-ויראלי אינו מגביר, אך מפחית סיכון זה, הדבר יחזק את ההמלצות למתן מוקדם ויסייע בהסרת הסטיגמה סביב התרופה.

מה בדיוק הוצג

• שפעת עצמה מגבירה את הסיכון לסיבוכים נוירו-פסיכיאטריים אצל ילדים בהשוואה לילדים שלא חלו בשפעת.
• בקרב אנשים עם שפעת, טיפול באוסלטמיביר הפחית את הסיכון לאירועים נוירופסיכיאטריים חמורים בכמחצית בהשוואה להיעדר טיפול.
• מתן פרופילקטי של אוסלטמיביר לילדים ללא שפעת לא הגביר את הסיכון בהשוואה לנקודת הבסיס.

כיצד נערך המחקר

מחקר הקוהורט הרטרוספקטיבי כלל 692,295 ילדים ובני נוער בגילאי 5-17 המבוטחים במערכת Medicaid של טנסי (תצפית: 2016-2020). במהלך תקופת התצפית נרשמו 1,230 אירועים נוירופסיכיאטריים חמורים (898 נוירולוגיים ו-332 פסיכיאטריים). אירועים "חמורים" כללו, לדוגמה, התקפים, דלקת המוח, הפרעות תודעה, הפרעות תנועה, כמו גם התנהגות אובדנית או פגיעה עצמית, פסיכוזה/הזיות, והפרעות מצב רוח קשות.

• מסקנות ותכנון המחברים (תקציר PubMed): במהלך תקופות שפעת, אוסלטמיביר קשור לסיכון מופחת לאירועים נוירופסיכיאטריים חמורים; התוצאות תומכות בשימוש בתרופה למניעת סיבוכי שפעת.

למה זה חשוב - ומה ישתנה בפועל

• הקלה על פחד ארוך שנים. במשך שנים, אריזת טמיפלו נשאה אזהרה של "גבול שחור" מפני השפעות נוירופסיכיאטריות אפשריות. ראיות חדשות מצביעות על כך שהשפעת, ולא התרופה, היא האשמה, ושהטיפול דווקא מגן.
• אין לעכב את הטיפול. אם יש חשד לשפעת אצל ילד (במיוחד מקבוצות סיכון), התחלה מוקדמת של אוסלטמיביר עשויה להפחית את הסיכון לסיבוכים נוירולוגיים/פסיכיאטריים.
• עמידה בהמלצות. המחברים מדגישים: הדבר מחזק את עמדתן של קהילות מקצועיות (כולל ה-AAP) בנוגע למרשם תרופות אנטי-ויראליות לשפעת בילדים.

עובדות ומספרים שכדאי לזכור

• 692,295 ילדים בגילאי 5-17 שנים; 4 שנות תצפית (2016-2020).
• 1,230 אירועים נוירופסיכיאטריים חמורים במהלך התקופה (כ-900 אירועים נוירולוגיים ו-330 פסיכיאטריים).
• בחולי שפעת, אוסלטמיביר מפחית את הסיכון לאירועים כאלה בכ-50% בהשוואה להיעדר טיפול.

ההקשר של עונת 2024/25

מרכזים רבים דיווחו על סיבוכים נוירולוגיים תכופים וחמורים יותר של שפעת בילדים בעונה האחרונה (כולל התקפים ואנצפלופתיה נמקית) - טיעון נוסף לא לעכב טיפול אנטי-ויראלי כאשר יש חשד קליני.

ניואנסים ומגבלות

• עיצוב תצפיתי: אידיאלי הוא ניסוי קליני אקראי (RCT), אך כאן הם השתמשו בנתונים גדולים מהעולם האמיתי; ייתכן שיורית של בלבול.
• הכללה: קבוצות - מדיקייד של טנסי; יש לאשר את התוצאות במדינות/מדינות אחרות ובאוכלוסיות ביטוח אחרות.
• אירועים נדירים ≠ אפס סיכון: כמו בכל תרופה, תגובות אישיות אפשריות; מעקב אחר תסמינים הוא חיוני. (אך נתונים חדשים מצביעים על כך שבממוצע האיזון נוטה בבירור לטובת טיפול.)

מה צריכים הורים לעשות?

• פנו לרופא הילדים שלכם בסימן הראשון של תסמיני שפעת - עדיף להתחיל תוך 48 השעות הראשונות.
• אל תפסיקו את הטיפול בגלל "סיפורי זוועה" של טמיפלו: ראיות מראות השפעה מגנה על מערכת העצבים.
• יש לעקוב אחר מצבו של ילדכם כמו בכל מחלה/תרופה (נמנום, התקפים, התנהגות) - אם אתם מודאגים, פנו לעזרה.

הערות המחברים

המחברים מצהירים את מסקנתם בצורה בוטה למדי: מקור הסיכון הוא השפעת עצמה, ולא אוסלטמיביר. בקבוצת הילדים שלהם עם אישור מעבדתי/קליני של שפעת, אוסלטמיביר נקשר לסיכון נמוך בכ-50% לאירועים נוירופסיכיאטריים חמורים, בעוד ששימוש פרופילקטי ללא שפעת לא הגביר את הסיכון יחסית למצב הבסיסי. תוצאות אלו, אומר הצוות, תומכות בשימוש באוסלטמיביר למניעת סיבוכי שפעת אצל ילדים.

מה מדגישים המחברים בנפרד:

• שלוש תצפיות יחד אינן תומכות בהשערה של "התגרות" אירועים על ידי התרופה עצמה: (1) תקופות של שפעת קשורות לעלייה בסיכון; (2) במהלך שפעת, טיפול קשור לירידה בסיכון; (3) ללא שפעת, אוסלטמיביר פרופילקטי אינו מגביר את הסיכון.
• משמעות מעשית: אם יש חשד קליני לשפעת אצל ילד, אין לעכב את הטיפול, במיוחד בקבוצות סיכון; חששות לגבי "תופעות לוואי נוירופסיכיאטריות" לא צריכים להפריע למתן בזמן.
• מגבלות תכנון: זהו מחקר תצפיתי, אם כי על בסיס גדול מאוד (כ-692,000 ילדים; 1,230 אירועים חמורים). ייתכנו בלבול שיורי, ולכן המחברים קוראים לשכפול באוכלוסיות אחרות. לא ניתן לשלול תגובות אינדיבידואליות נדירות - תצפית קלינית נותרה חובה.

עמדתה הסופית של הקבוצה: "הנתונים שלנו עולים בקנה אחד עם שפעת שמגבירה את הסיכון לאירועים נוירופסיכיאטריים חמורים וכי אוסלטמוויר מגן מפניהם" - וזה אמור להנחות הן את הרופאים והן את ההורים בקבלת החלטות במהלך עונת השפעת.

מַסְקָנָה

ביג דאטה מה"עולם האמיתי" הפריך מיתוס ישן: אוסלטמיביר אינו מעורר אירועים נוירופסיכיאטריים אצל ילדים - להיפך, במקרה של שפעת הוא מפחית את הסיכון שלהם בכמחצית. משמעות הדבר היא שהסכנה העיקרית נובעת מהנגיף עצמו, וטיפול אנטי-ויראלי בזמן הוא אחת הדרכים היעילות להפחית סכנה זו.

מקור (מחקר מקורי): שפעת עם ובלי טיפול באוסלטמיביר ואירועים נוירופסיכיאטריים בקרב ילדים ומתבגרים, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995