כיצד עובר "נוגס" ברקמת האם: מכניקת ההשתלה בבני אדם צולמה בזמן אמת בפעם הראשונה

מדענים מברצלונה (IBEC, Dexeus Mujer) ותל אביב הראו לראשונה בזמן אמת ובתלת-ממד כיצד עובר אנושי נצמד ל"פיגום הרחם" ומושך ובונה מחדש את הרקמה שמסביב. לשם כך, הם יצרו פלטפורמה ניתנת לעיוות מחוץ לגוף (ג'לי קולגן/ECM) והפעילו מיקרוסקופ כוח משיכה ישירות על עוברים אנושיים ועכברים חיים. הממצא המרכזי: דפוס הכוחות הוא ספציפי למין, והעוברים עצמם רגישים למכניקה: הם מגיבים לרמזים מכניים חיצוניים על ידי ארגון מחדש של שלד התא ושינוי כיוון הגדילה.

רקע המחקר

השרשה היא "צוואר הבקבוק" של הרבייה האנושית: בשלב זה נכשלים לרוב גם ההתעברות הטבעית וגם ניסיונות הפריה חוץ גופית. יחד עם זאת, השרשה אנושית היא אינטרסטיציאלית: העובר לא פשוט "נדבק" אלא מוטמע לחלוטין באנדומטריום - תהליך מורכב מבחינה ביוכימית ומכנית, אך עד לאחרונה כמעט ולא נצפה במערכות חיות בבני אדם. לכן, מכניקת ההידבקות והפלישה נותרה "קופסה שחורה", ולעתים קרובות הוסקו מסקנות על סמך סמנים עקיפים או נתונים ממודלים של בעלי חיים.

ביולוגיה קלאסית של השתלה הסתמכה במידה רבה על עכבר, אך ישנם הבדלים מהותיים בין מינים, החל מאוריינטציה של הבלסטוציסט ועד לעומק ההשתלה ודפוס הכוחות התאיים. בעכברים, ההשתלה היא "שטחית" יותר, עם כיוונים מועדפים של תזוזת רקמות; בבני אדם, היא פולשנית באופן מובהק, עם כוחות משיכה רב-מוקדיים סביב העובר. הבדלים אלה מצביעים על כך שמודל העכבר לא תמיד מתאים לקנה מידה של בני אדם, במיוחד בכל הנוגע למכניקה. היה צורך בתצפיות ישירות על העובר האנושי בסביבה ניתנת לעיוות.

פריצת הדרך הטכנולוגית התאפשרה הודות לשילוב של מטריצות דו-ממדיות/תלת-ממדיות ניתנות לעיוות (קולגן/ECM) ומיקרוסקופיית כוח משיכה עם הדמיה בתדר גבוה לטווח ארוך. "רחם מלאכותי" זה אפשר לראות ולמדוד באופן מילולי כיצד העובר מושך, בונה מחדש ו"קודח" את הרקמה שמסביב - וכיצד הוא מגיב לאותות מכניים חיצוניים (רגישות מכנית). זה פותח את הדרך לקריטריונים חדשים להערכת פוטנציאל ההשתלה ולכיוונון עדין של תנאי החזרת העוברים.

ההקשר מיושם: אם התכונות המכניות של הסביבה ודפוס הכוחות העובריים קשורים להצלחת ההשתלה, אזי בהפריה חוץ גופית ניתן לבחור באופן מכוון את הנוקשות/הרכב המטריצה, לקחת בחשבון את חלונות הזמן של ההעברה, ואף להשתמש במדדי "כוח" כסמן בחירה נוסף. במקביל, פלטפורמות כאלה יסייעו להסביר את שיעור אובדן ההריונות המוקדמים, כאשר הביוכימיה "נורמלית", אך מכניקת ההידבקות אינה. כל זה הופך תצפיות תלת-ממדיות ישירות של השתלה אנושית לא רק לסרטון יפהפה, אלא לכלי חדש לרפואת הרבייה.

למה זה חשוב?

כישלון השרשה הוא אחד הגורמים העיקריים לאי פוריות ולעד 60% מההפלות הספונטניות. למרות ההתקדמות הביוכימית בהפריה חוץ גופית, המכניקה של תהליך זה בבני אדם נותרה "קופסה שחורה". גישה חדשה מאפשרת לנו לראות את הכוחות והמסלולים של השרשת עוברים ומספקת בסיס לשיפור תנאי בחירת העוברים והחזרתם.

איך זה בוצע

החוקרים הרכיבו "רחם מלאכותי" - סביבה רכה, שקופה וניתנת לעיוות שבה מטריצה דמוית רקמה זזה באופן ניכר תחת השפעת כוחות עובריים. לאחר מכן הגיעו מיקרוסקופיה רציפה וניתוח חישובי של תזוזות הסיבים.

• פלטפורמות דו-ממדיות ותלת-ממדיות: בתלת-ממד, העובר מוטמע מיד במטריקס ("שלב ההתקשרות" עוקף"), מה שמאפשר לראות את הקידוח לעובי הרקמה.
• "הישרדות וחדירה" גבוהות בתלת-ממד: כ-80% פלישה מוצלחת (מוגבלת על ידי קרבה לזכוכית).
• מפות משיכה וקורלציה דיגיטלית של נפח מראות את האמפליטודות והכיוונים של התזוזות סביב העובר - למעשה "הדפס" של כוח לאורך זמן.

מה בדיוק נמצא (בקצרה ובפרטי פרטים)

1) מכניקת השתלה ספציפית למין

• אדם: העובר מוחדר לתוך המטריצה, ויוצר מוקדי משיכה מרובים ויוצר תזוזות אחידות רדיאלית סביבו; עומק הפלישה הוא עד 200 מיקרומטר.
• עכבר: העובר מתפשט בעיקר על פני השטח עם כיווני תזוזה עיקריים בולטים.

2) העובר חש את המכניקה של הסביבה

• כוחות חיצוניים → תשובה: בעובר אנושי - גיוס מיוזין ופסאודופודיה תאית מכוונה; בעכבר - סיבוב ציר ההשתלה/גדילה לכיוון מקור הכוח החיצוני (כיוון ציר ה-PD).
• סמנים מכנו-רגישים: בעכברים, שינויים בלוקליזציה של YAP בטרופובלסט; יחד זה מצביע על מעגל משוב מכנו-רגיש.

3) הקשר בין חוזק והצלחת ההשתלה

• פחות תזוזה של קולגן → התקדמות השתרשות גרועה יותר בעוברים אנושיים.
• אינטגרינים - ה"מצמד" של חוזק: חסימת פפטיד RGD/עיכוב Src בעכברים מפחיתים את עומק/שטח ההשתלה.

איך נראה יישום?

• בפלטפורמות דו-ממדיות ותלת-ממדיות, נוצרת "הילה" הולכת וגדלה של תזוזות סיבים סביב העובר; מפת המתיחה פועמת כאילו העובר "סורק" את סביבתו.
• על זכוכית, העובר האנושי יוצר גידול שטוח, אך במטריצה רכה הוא נשאר כדורי יותר ומעמיק יותר - כמו ברקמה חיה.

מה זה נותן לתרגול (סיכויים להפריה חוץ גופית ולא רק)

הרעיון פשוט: השתלה אינה רק "כימיה של קולטן", אלא גם מכניקת ההידבקות והמתיחה. משמעות הדבר היא שאנו יכולים לייעל:

• חומרים וקשיות בינונית במהלך בדיקות פוטנציאל תרבית/השרשה;
• סמנים חדשים לבחירת עוברים - המבוססים על מסלולים ואמפליטודה של תזוזות במטריצה "החכמה";
• אימון/וויסות הרחם (למשל באמצעות רמזים מכניים עדינים) לשיפור ההידבקות ללא התערבויות אגרסיביות.

זהירות: עבודה מחוץ לרחם אינה "בתוך הרחם". אך עצם העובדה שאות מכני חיצוני משנה את כיוון ההשתלה/ארגון הצירים פותחת את הדרך לתנאים מותאמים אישית של החזרת עוברים.

הגבלות

• המודל ex vivo אינו לוקח בחשבון את הדינמיקה החיסונית, ההורמונלית והוסקולרית של רירית הרחם האמיתית;
• מטריגל/קולגן מגדירים קבוצה של תכונות (קשיחות, ויסקואלסטיות, הרכב), קשה לשנות אותן לפי פרמטר אחד;
• אילוצים אתיים למחקרים בבני אדם (עד 14 ימים) מגבילים תצפית ארוכת טווח. עם זאת, ההתאמה הגבוהה עם אופני השתלה ידועים in vivo (אינטרסטיציאלי בבני אדם לעומת שטחי בעכברים) מגבירה את הביטחון במודל.

מַסְקָנָה

העובר האנושי "מושך" ו"קודח" את דרכו באופן פעיל אל תוך הרקמה האימהית, ורמזים מכניים מהסביבה יכולים לשנות את התנהגותו. דפוס הכוחות ואסטרטגיית ההשתלה שונים בבני אדם ובעכברים - וזה עשוי להסביר מדוע מודל העכבר לא תמיד מנבא השתלה מוצלחת בבני אדם. מכניקה היא כיום שחקן מן המניין באמבריולוגיה המוקדמת וברפואה הרבייה.

מקור: Godeau AL et al. כוח משיכה ורגישות מכנית מתווכים דפוסי השרשה ספציפיים למין בעוברים אנושיים ועכברים. Science Advances 11(33): eadr5199 (15 באוגוסט 2025). DOI: 10.1126/sciadv.adr519