חיסון זיקה מראה תוצאות מבטיחות בניסויים

חברת Npj Vaccines פרסמה את תוצאות הניסויים הטרום-אוניברסיטאיים של מועמד לחיסון נגד נגיף זיקה (ZIKV) שהורכב על פלטפורמת חלקיק דמוי נגיף (VLP). המדענים "שתלו" את תחום III של חלבון המעטפת של זיקה (EDIII) על פני השטח של ננו-חלקיק מקפסיד הבקטריופאג' Qβ - האזור המייצר נוגדנים מנטרלים ספציפיים ביותר ופחות מעורב בתגובות צולבות עם פלבי-וירוסים אחרים (ולכן סיכון נמוך יותר ל-ADE, הגברת נוגדנים). עיצוב זה התברר כבעל אדג'ובנט עצמי: לא נדרשו משפרי תגובה חיסונית נוספים. בשתי מנות (עם בוסטר לאחר 21 יום), החיסון גרם לתגובת Th1 חזקה ולנוגדנים מנטרלים בעכברים, ובבעלי חיים הרגישות לזיקה (מודל עם תגובת אינטרפרון פגומה), הוא מנע נזק מוחי ואשכים לאחר ההדבקה.

רקע המחקר

נגיף זיקה הוא נגיף פלביוירוס המועבר בעיקר על ידי יתושי Aedes, אך גם אנכית (מהאם לעובר), מינית ודרך הדם. רוב המבוגרים נדבקים בנגיף קל, אך כאשר הוא נדבק במהלך ההריון, הנגיף יכול להדביק את השליה ואת רקמת המוח המתפתחת של העובר, ולגרום לתסמונת זיקה מולדת (כולל מיקרוצפליה ונגעים בעיניים). הנגיף זוהה גם בזרע, דבר התומך בהעברה מינית והופך את המניעה לחיונית לבריאות הרבייה.

למרות פיתוח אינטנסיבי של אמצעי נגד לאחר מגפת 2015-2016, עדיין אין חיסונים מורשים נגד זיקה. ישנם מספר מכשולים: ירידה בשכיחות הקשתה על ביצוע מחקרי שלב III בקנה מידה גדול, המימון והעניין בתעשייה התערערו, והביולוגיה של פלביווירוסים קשורים מוסיפה את הסיכון להגברת הזיהום בתיווך נוגדנים (ADE) - שבה נוגדנים בעלי תגובת צולבת, מנטרלים חלשים (כגון אלה הנראים לאחר קדחת דנגי) יכולים להגביר את ההדבקה. לכן, מועמדים לחיסונים מעריכים עיצובים המכוונים לאפיטופים מנטרלים ספציפיים לסוג וממזערים תגובות צולבות.

אחת המטרות ה"צרות" הללו נחשבת לתחום III של חלבון המעטפת (EDIII): אצל אנשים לאחר זיקה, חלק משמעותי של נוגדנים מנטרלים חזקים מכוונים בדיוק לכאן, ו-EDIII עצמו מכיל מוטיב של קישור קולטן ו"חופף" פחות עם דנגי בהשוואה לאזורים אחרים של חלבון E. לכן, EDIII נמצא בשימוש פעיל בתכנון חיסונים נגד חלבונים, חלקיקים ננומטריים ווקטורים, בתקווה להשיג תגובה מנטרלת ספציפית ביותר עם סיכון נמוך יותר ל-ADE.

כדי "להגביר" את האימונוגניות של מטרות נקודתיות כאלה ללא תוספים מיותרים, משתמשים לעתים קרובות בחלקיקים דמויי וירוס (VLPs). הם מחקים את הגודל והגיאומטריה של הווירוס, חוזרים על אפיטופים שוב ושוב ובקביעות, מתנקזים היטב לבלוטות הלימפה ומפעילים ביעילות תאי B. פלטפורמות מבוססות בקטריופאג'ים (לדוגמה, Qβ) מאפשרות חיבור כימי של דומיינים כמו EDIII לפני השטח של קפסידים "ריקים" - התוצאה היא "קיפוד" קומפקטי ובטוח ללא חומר גנטי, שלעתים קרובות פועל כ"אדג'ובנט עצמי". לגישה זו כבר היסטוריה ארוכה במחקרים פרה-קליניים ומספר חיסוני VLP רשומים נגד זיהומים אחרים.

למה זה חשוב?

זיקה נותרה איום בעיקר על נשים בהריון: הנגיף מדביק את השליה ואת תאי העצב המבשר של העובר, מה שמגביר את הסיכון לתסמונת זיקה מולדת עם מיקרוצפליה ולקויות התפתחותיות קשות; בנוזל הזרע, הנגיף יכול להתקיים במשך חודשים, ולתמוך בהעברה מינית. למרות שנים של עבודה, עדיין אין חיסונים מורשים; בנוסף, כל פתרון חייב להיות בטוח ככל האפשר על רקע הבעיה הידועה של ADE בפלביווירוסים קשורים (למשל דנגי). המועמד החדש עונה על שני האתגרים: הוא מכוון ל-EDIII (מטרה ספציפית יותר לסוג) ואינו דורש אדג'ובנטים חיצוניים, מה שמפשט את הניסוח ומפחית באופן פוטנציאלי את הסיכונים.

כיצד החיסון פועל (ומדוע הדגש הוא על EDIII ו-VLPs)

המבנה הוא ננו-חלקיק "קיפוד": מטרות EDIII "תפורות" כימית למסגרת Qβ האיקוסהדרלית (כ-27 ננומטר), והכדור המתקבל גדל לכ-47 ננומטר - בדיוק מתאים ל"טעם" של מערכת החיסון. תאי VLP חוזרים שוב ושוב ובאופן קבוע על אפיטופים, מפעילים ישירות תאי B ו"נלכדים" בקלות על ידי תאים מציגי אנטיגן, מה שבסך הכל מאיץ את ייצור ה-IgG ואת איכות התגובה המשנית. EDIII עצמו הושג ב- E. coli וקושר ל-VLP באמצעות לינקרים סטנדרטיים (SMPH/SATA) - ללא RNA ויראלי וללא וירוסים חיים. עיצוב זה הוא גם אימונוגני וגם בטוח.

מה הראו הניסויים: אימונוגניות והגנה - שלב אחר שלב

בסדרה של שישה ניסויים בלתי תלויים, בדקו המחברים הן את התגובה החיסונית (זן C57BL/6 מסוג בר) והן את ההגנה האמיתית במהלך ההדבקה (מודל G129 רגיש שחסר בקולטן אינטרפרון מסוג I). משטר הטיפול היה טיפול ראשוני + טיפול בוסטר לאחר 21 ימים; מינונים של 20 או 50 מיקרוגרם EDIII-QβVLPs.

• תגובה הומורלית. לאחר שני חיסונים, רמות נוגדנים מנטרלים דיכאו את ההשפעה הציטופתית של ZIKV ברוב העכברים בדילול של 1:80 בערך; חלבון EDIII לבדו ללא "נחיתה" על נוגדנים קוטביים מסוג VLP לא יצר נוגדנים כאלה. יחס IgG2b/IgG1 עבר לכיוון Th1, דבר המאפיין את הפרופיל האנטי-ויראלי.
• תגובה תאית. בטחולים של בעלי חיים מחוסנים, הפרשת IFN-γ ו-TNF-α גדלה, שיעור תאי T אפקטוריים (CD38^גבוה, CD62L^נמוך) התרחב, ואוכלוסיית תאי CD4+ TNF-α+ / IL-2+ גדלה בהיעדר IL-4 "אלרגני".
• הגנה על איברים במהלך הדבקה. שבועיים לאחר מתן החיסון, עכברי G129 נדבקו ב-10^5 PFU של זן ZIKV הברזילאי. קבוצת הביקורת הראתה ירידה במשקל, רמות נגיפיות גבוהות בכבד, בכליות, בשחלות ובמיוחד במוח; היסטולוגיה הראתה נמק ומיקרו-דימומים בקליפת המוח ובמוח האמצעי. בעלי החיים המחוסנים שמרו על משקלם, רמות הנגיף באיברים בקושי ניתנות לזיהוי, והמוח נראה כמו זה של בעלי חיים בריאים. אצל זכרים, החיסון מנע ניוון אשכים, תוך שמירה על הגודל, המשקל והארכיטקטורה התקינה של צינורות הזרע.

מה מייחד גישה זו מגישה קודמת?

• EDIII במיקוד צר ולא ב"מעטפת שלמה" נבחר כדי ללכוד נוגדנים מנטרלים ונוגדנים ספציפיים לסוג ולהפחית את מעורבותם של אפיטופים "מוצלבים" שיכולים תיאורטית לתרום ל-ADE.
• פלטפורמה עם אדג'ובנט עצמי. Qβ-VLPs עצמם פועלים "כאדג'ובנט", ובכך מבטלים את הצורך בתוספים נוספים - בנוסף לייצור ביוטכנולוגי פשוט (EDIII מ- E. coli, צימוד כימי).
• הגנה על איברים כנקודת סיום. המחברים בחנו לא רק את הטיטרים, אלא גם את התוצאות התפקודיות - היסטולוגיה של המוח והאשכים, שהיא חשובה במיוחד לפתוגנזה של זיקה.

איפה הזהירות?

זהו מחקר פרה-קליני בעכברים. מודל G129 רגיש יתר על המידה לנגיף ואינו זהה לבני אדם; המינונים ומרווחי החיסון הם ניסיוניים. טיטר הניטרול ( CPE-VNT ~1:80 ) הוא קו מנחה טוב לעכברים, אך לא ניתן להעבירו ישירות לחיזוי הגנה בבני אדם. למרות שהבחירה ב-EDIII נועדה להפחית את הסיכונים ל-ADE, רק בדיקות פרה-קליניות רב-רמות (כולל פרימטים שאינם אנושיים) ושלבים קליניים יכריעו בסופו של דבר את הסוגיה.

מה הדבר ההגיוני הבא שיוצרים ורגולטורים צריכים לעשות?

• הרחבת המחקר הפרה-קליני: בדיקת בטיחות/יעילות במודלים של הריון ופרימטים; שיפור המינון והלוח זמנים; בדיקת רוחב הזנים ומשך ההגנה.
• השוו פלטפורמות: EDIII עירום, EDIII-VLPs, mRNA-EDIII, פתרונות וקטור ראש בראש לניטרול, תגובת תאי T ופתולוגיה של איברים.
• מעקב ניטור: בהקשר של התפרצויות ספורדיות (הודו, ברזיל), העדיפות היא מוכנות שלב א' בקרב מבוגרים, ולאחר מכן התרחבות זהירה לקבוצות פגיעות.

מדריך קצר: מהם חיסוני VLP ומדוע הם אהובים?

• אין גנום - אין סיכון לשכפול. VLPs מחקים את צורת הנגיף אך ריקים מבפנים.
• "תצוגה" מרובה של אפיטופים. חזרה על האות משפרת את הפעלת תאי B.
• הגודל "מתאים" למערכת הלימפה. חלקיקים בגודל ≈20-100 ננומטר חודרים ביעילות לבלוטות הלימפה ונפגשים עם תאי T-פוליקולריים.
• כימיה גמישה. ניתן לתלות אנטיגנים שונים על אותה "מסגרת" - נוח לפיתוח פלטפורמה.

הקשר: מדוע המירוץ לחיסון זיקה לא הסתיים

אפילו מחוץ למגפות גדולות, זיקה לא נעלמה: מספר האנשים באזורי סיכון הוא מיליארדים, נשאי איידס מרחיבים את טווח ההעברה שלהם, ההעברה אפשרית לא רק דרך יתושים, אלא גם אנכית/מינית/דרך דם. הדבקה במהלך ההריון עלולה לגרום לפגמים התפתחותיים חמורים - ממיקרוצפליה ועד לפגיעה קוגניטיבית - מה שהופך את החיסון לבעיה בבריאות הרבייה.

מקור מחקר: Côrtes N. et al. חיסון מבוסס VLPs מגן מפני זיהום בנגיף זיקה ומונע נזק מוחי ואשכים. npj Vaccines, 27 במאי 2025 (כרך 10, מאמר 107). DOI: https://doi.org/10.1038/s41541-025-01163-4