התגלה כי האנטיביוטיקה לולאמיצין הורגת חיידקים מסוכנים מבלי לפגוע במיקרוביום המעי.

מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature מצא כי מדענים אמריקאים פיתחו וגילו אנטיביוטיקה סלקטיבית חדשה בשם לולאמיצין, המכוון למערכת הובלת ליפופרוטאינים בחיידקים גרם-שליליים. החוקרים מצאו כי לולאמיצין יעיל כנגד פתוגנים גרם-שליליים עמידים לתרופות מרובות, מראה יעילות במודלים של זיהומים בעכברים, משמר את המיקרוביום במעיים ומונע זיהומים משניים.

אנטיביוטיקה עלולה לשבש את המיקרוביום של המעי, מה שמוביל לרגישות מוגברת לפתוגנים כמו C. difficile ולהגדיל את הסיכונים לבעיות במערכת העיכול, בכליות ובהמטולוגיה. רוב האנטיביוטיקה, בין אם גרם-חיוביות ובין אם רחבת טווח, פוגעת בחיידקים במעיים וגורמת לדיסביוזה. ההשפעה של אנטיביוטיקה גרם-שלילית בלבד על המיקרוביום אינה ברורה בשל נדירותה. גילוי שלהן קשה משום שרוב מטרות האנטיביוטיקה משותפות הן לחיידקים גרם-חיוביים והן לחיידקים גרם-שליליים. מכיוון שהמיקרוביום של המעי מכיל חיידקים גרם-שליליים רבים, אנטיביוטיקה מופחתת כמו קוליסטין עלולה לגרום לדיסביוזה משמעותית, מה שמגביל את השימוש בהן.

למרות הצורך הגובר בחומרים אנטיבקטריאליים חדשים עבור חיידקים גראם-שליליים עקב זיהומים מתמשכים, לא אושרה אף קבוצה חדשה על ידי מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) ב-50 השנים האחרונות. הגילוי מסובך עקב מבנה הממברנה המורכב ומשאבות הפליטה של חיידקים גראם-שליליים. פיתוח אנטיביוטיקה גראם-שלילית בלבד אשר שומרת על המיקרוביום דורש התמקדות בחלבון חשוב ייחודי לחיידקים גראם-שליליים, עם הבדלי הומולוגיה משמעותיים בין חיידקים פתוגניים לחיידקים קומנסליים. במחקר זה, מדענים פיתחו ודיווחו על אנטיביוטיקה חדשה בשם לולאמיצין, אשר מכוונת למערכת הובלת ליפופרוטאין Lol הפריפלזמית, החשובה למגוון פתוגנים גראם-שליליים.

במחקר זה, החוקרים התמקדו ב-LolCDE, מרכיב מפתח במערכת Lol בחיידקים גראם-שליליים. נערכו בדיקות סקר כדי למצוא מעכבים פוטנציאליים של מערכת זו, אשר לאחר מכן סונתזו והוערכו. יעילותו של לולאמיצין נבדקה כנגד מבודדים קליניים עמידים לתרופות מרובות של E. coli, K. pneumoniae ו-E. cloacae. נערכו מחקרי רגישות עם לולאמיצין ותרכובות אחרות.

מוטנטים עמידים ללולאמיצין פותחו והושוו לצורך התאמה. הפעילות הבקטריאלית של לולאמיצין נחקרה באמצעות עקומות גדילה. מיקרוסקופיה קונפוקלית שימשה לצפייה בשינויים פנוטיפיים בחיידקי המטרה. מודלים מולקולריים וסימולציות דינמיות, עגינה אנסמבל וניתוח אשכולות שימשו לחקירת אתרי הקישור ומנגנון עיכוב הלולאמיצין.

בנוסף, עכברים טופלו בפירידינפיראזול (תרכובת 1) ובלולאמיצין תוך-צפקית במשך שלושה ימים. נערכו מחקרים פרמקוקינטיים כדי להעריך את הזמינות הביולוגית של לולאמיצין. מודלים של זיהום שימשו להשוואת יעילותם של לולאמיצין ותרכובת 1 בטיפול בדלקת ריאות ואלח דם, כאשר לולאמיצין ניתן גם דרך הפה. המיקרוביום של עכברים נותח באמצעות דגימות צואה שלהם באמצעות ריצוף RNA ריבוזומלי 16S. בנוסף, עכברים שטופלו באנטיביוטיקה נחשפו ל-C. difficile כדי להעריך את יכולתם לסלק את הפתוגן בכוחות עצמם.

לולאמיצין, מעכב של קומפלקס LolCDE, הפגין פעילות גבוהה כנגד פתוגנים גראם-שליליים ספציפיים עם הצטברות נמוכה ב-E. coli. לולאמיצין הפגין סלקטיביות, וחסך הן חיידקי קומנסליים גראם-חיוביים והן חיידקי גראם-שליליים. הוא הראה רעילות מינימלית לתאי יונקים ונשאר יעיל בנוכחות סרום אנושי. לולאמיצין הפגין פעילות גבוהה כנגד זנים קליניים עמידים לתרופות מרובות של E. coli, K. pneumoniae ו-E. cloacae. לולאמיצין עלה על ביצועיו של תרכובות אחרות בכך שהראה טווח צר של ריכוזי מעכבים מינימליים ויעילות כנגד זנים עמידים לתרופות מרובות.

ריצוף של lolCDE בזנים עמידים לא גילה מוטציות הקשורות לעמידות ללולאמיצין, דבר המדגיש את הפוטנציאל שלו כאנטיביוטיקה מבטיחה. לולאמיצין הראה שכיחות נמוכה של עמידות בקרב הזנים. חלבוני LolC ו-LolE זוהו כמטרות, עם מוטציות ספציפיות הקשורות לעמידות. לולאמיצין הראה פעילות חיידקית או בקטריוסטטית כנגד החיידקים שנבדקו. נצפתה נפיחות של תאים שטופלו בלולאמיצין, דבר המצביע על פגיעה בטרנספורט ליפופרוטאין. מוטנטים עמידים ללולאמיצין הראו תגובות פנוטיפיות שונות לטיפול, מה שמאשר את מעורבותם של LolC ו-LolE.

לולאמיצין פגע בטרנספורט ליפופרוטאינים על ידי עיכוב תחרותי של קישור ב-BS1 ו-BS2. אינטראקציות הידרופוביות נמצאו דומיננטיות, דבר המסבר את היעילות המופחתת של תרכובות עם אמינים ראשוניים. מוטציות המקנות עמידות השפיעו על זיקת הקישור של לולאמיצין, מה שהדגיש את תפקידן בערעור אתרי קישור. לולאמיצין הראה יעילות עדיפה בהשוואה לתרכובת 1 בהפחתת עומס חיידקים ובהגדלת ההישרדות במודלים של זיהום הכוללים חיידקים עמידים לתרופות מרובות כגון E. coli AR0349, K. pneumoniae ו-E. cloacae.

מתן פומי של לולאמיצין הדגים זמינות ביולוגית ויעילות משמעותיות, תוך הפחתת עומס חיידקים והגדלת ההישרדות בעכברים שנדבקו ב-E. coli עמיד לקוליסטין. ללולאמיצין הייתה השפעה מינימלית על המיקרוביום של המעיים תוך שמירה על עושרו וגיווןו בהשוואה לאמוקסיצילין וקלינדמיצין. עכברים ובקרות שטופלו בלולאמיצין הראו התיישבות מינימלית עם C. difficile. לעומת זאת, עכברים שטופלו באמוקסיצילין או קלינדמיצין לא הצליחו להיפטר מ-C. difficile, והראו התיישבות גבוהה לאורך כל הניסוי.

לסיכום, מחקר חלוצי זה מזהה את לולאמיצין כאנטיביוטיקה ספציפית בעלת פוטנציאל למזער נזק למיקרוביום במעיים ולמנוע זיהומים משניים. יש צורך במחקרים נוספים ובניסויים קליניים כדי לאשר את הישימות הקלינית של התרופה. בעתיד, ההשפעה המשמרת את המיקרוביום של לולאמיצין עשויה לספק יתרונות משמעותיים על פני אנטיביוטיקה רחבת טווח הקיימת בפועל הקליני, ולשפר את תוצאות המטופלים ואת הבריאות הכללית.