'גיל הדם' לעומת סרטן המעי הגס: שעון אפיגנטי מנבא סיכון אצל נשים לאחר גיל המעבר

החוקרים הראו כי גיל אפיגנטי - גיל המחושב ממתילציה של DNA בתאי דם לבנים - קשור לסיכון עתידי לסרטן המעי הגס (CRC). אצל נשים לאחר גיל המעבר, דם "מבוגר" והזדקנות מואצת לפי השעון האפיגנטי ניבאו סבירות גבוהה יותר לפתח CRC לאחר שנים של תצפית. במקביל, תזונה בריאה החליקה את הסיכון המוגבר, וסבילות של הסרה מוקדמת של שתי השחלות (כריתת שחלות לפני גיל המעבר) על רקע הזדקנות אפיגנטית מואצת, לעומת זאת, לוותה בעלייה ניכרת בסיכון. המחברים סבורים כי סמנים טרום-אבחוניים (לפני גילוי סרטן) של הזדקנות ביולוגית יכולים לסייע בבחירה מדויקת יותר של נשים לסקר.

רקע המחקר

סרטן המעי הגס הוא בדרך כלל גידול הקשור לגיל: כ-90% מהמקרים החדשים מתרחשים לאחר גיל 50. אבל שנות "דרכון" אינן הסבר גרוע מדוע בני גיל מפתחים את המחלה בצורה כה שונה: גיל ביולוגי אמיתי משקף את ההשפעות המצטברות של הסביבה וההרגלים (השמנת יתר, פעילות גופנית, תזונה), אשר מחליפים מחדש את האפיגנום - בעיקר את דפוס המתילציה של ה-DNA. מכאן העניין בשעון האפיגנטי (גיל DNAm): הוא עולה בקנה אחד עם הגיל הכרונולוגי ברקמות רבות ולוכד את השפעת אורח החיים על תפקודים מולקולריים לאורך זמן.

במקביל, אותות DNAm ברקמת הגידול מתנהגים באופן פרדוקסלי: עקב "הצערה" של השיבוט (הרחבת מאגר תאי הגזע/תאי האב), השעון בגידול עצמו מראה לעתים קרובות את הגיל "הצעיר ביותר", מה שהופך אותם למנבאים חלשים של סיכון. הגיוני יותר לחפש סמן פרוגנוסטי לפני האבחון ובדם: לויקוציטים הם רקמה נגישה שבה השעון האפיגנטי יכול לתעד את המנגנונים הסיסטמיים של קרצינוגנזה דרך מעגלים חיסוניים ומטבוליים של הדם ואת ההשפעות המצטברות של אורח החיים.

כדי להפחית את הרעש מהבדלים גזעיים בהזדקנות אפיגנום ובהטרוגניות של הדגימה, התמקדנו בנשים לבנות לאחר גיל המעבר מקבוצת המחקר הפרוספקטיבית WHI ומדגם האימות EPIC-איטליה, ומדדנו את גיל ה-DNAm טרום-אבחון באמצעות שלושה שעונים מבוססים (Horvath, Hannum, Levine/PhenoAge). מערך זה מאפשר לנו להעריך האם הזדקנות אפיגנטית מואצת מנבאת סיכון עתידי לסרטן המעי הגס והקרניז (RCC) והאם קשר זה משתנה עם גורמים ניתנים לשינוי כגון איכות התזונה, פעילות, אנתרופומטריה והתערבויות רבייה כגון כריתת שחלות דו-צדדית לפני גיל המעבר.

המוטיבציה היא מעשית: אם "גיל הדם" באמת לוכד את הפגיעות לסרטן המעי הגס והקשר בינו לבין המחלה ממתן על ידי תזונה בריאה, ניתן לשלב סמן כזה במסלולי סקר מותאמים אישית - למי להזמין קולונוסקופיה מוקדם יותר ולנטר בתדירות גבוהה יותר. במקביל, השוואת דם לערכות רקמה (TCGA, GEO) מבהירה מדוע ניבוי לפי רקמת גידול מתגלה כ"צעיר יותר" ומנבא סיכון גרוע יותר, בעוד שדם טרום-אבחון אינפורמטיבי יותר למניעה.

כיצד זה בוצע?

העבודה מבוססת על נתונים מ-WHI, קבוצה פרוספקטיבית גדולה של נשים לאחר גיל המעבר בארצות הברית. מסד הנתונים כלל 955 משתתפות לבנות ללא סרטן בתחילת המחקר; במשך ממוצע של 17 שנות מעקב, 29 מהן פיתחו סרטן סרטני קרום הרחם (CRC) ראשוני. גיל אפיגנטי הוערך באמצעות שלושה "שעונים" מוכרים - Horvath, Hannum, Levine (PhenoAge) - ב-DNA של לויקוציטים בדם היקפי שנלקחו זמן רב לפני האבחון. התוצאות אושרו בקבוצה עצמאית של EPIC-איטליה (79 מקרים של CRC ו-340 קבוצת ביקורת) והושוו לנתוני רקמות מ-TCGA ו-GEO, שם נותחה מתילציה בגידול וברקמה תקינה סמוכה. המודלים לקחו בחשבון גורמי סיכון מוכרים (BMI, היקף, תזונה, אלכוהול, עישון, פעילות) והרכב הלויקוציטים עבור ה"שעון".

העיקר הוא במספרים

המחברים בדקו ישירות: אם הגיל האפיגנטי מבוגר מגיל הדרכון (האצה), מה קורה לסיכון לסרטן המעי הגס והקרניז (CRC) בשנים שלאחר מכן?

• עבור כל "+ שנה" של גיל אפיגנטי, הייתה עלייה של כ-10% בסיכון לסרטן המעי הגס והקרניז (CRC) עתידי. כאשר נותחו לפי "עשורים", ההשפעה הייתה דרמטית אף יותר: +10 שנים של גיל DNAm התאימו לעלייה של פי 4 בסיכון.
• כאשר הזדקנות מואצת/האטה בוטאה כקטגוריות (ACC - מואצת לעומת DCC - האטה), לנשים עם הזדקנות מואצת היה זמן קצר יותר לסרטן וסיכון גבוה פי 5-10 בערך בהשוואה לנשים עם הזדקנות האטה.
• גורמים הניתנים לשינוי אינם רק "רקע": אצל נשים עם תזונה בריאה, לא נמצא סיכון מוגבר בקרב "הזדקנות מואצת" בהשוואה ל"הזדקנות איטית". כריתת שחלות דו-צדדית מוקדמת בשילוב עם הזדקנות מואצת נקשרה לסיכון גבוה משמעותית לסרטן המעי הגס והקרניז (CRC).

למה זה חשוב?

סרטן המעי הגס (CRC) הוא גידול הקשור לגיל, אך גיל הדרכון אינו הסבר גרוע מדוע לשני בני גיל יש סיכונים שונים. ה"שעון" האפיגנטי מתעד עקבות ביולוגיות של הסביבה וההרגלים - ממשקל עודף ועד לפעילות - ולכן יכול להפוך לסמן ביולוגי טרום-סריקה, במיוחד אם משולב עם שאלון אורח חיים. כמו כן, חשוב מאוד ששעון הרקמות בגידול עצמו, באופן פרדוקסלי, נותן גיל "צעיר יותר" עקב "הצערה" של תאי סרטן (הרחבת מאגר הגזע/אבות), כך שדם טרום-אבחון הוא שנראה מתאים יותר לפרוגנוזה.

פרטים ששווה לבחון מקרוב

בסעיף העוסק בקשרים בין "השעון" לגורמי סיכון רגילים, מצאו המחברים את המגמות הצפויות: ככל ש-BMI ויחס מותניים-ירכיים גבוהים יותר, כך השעון "מבוגר יותר", ופעילות גופנית נקשרה לתאוצה נמוכה יותר (כמינוס "שנה אחת" לפי AgeAccelDiff). חלק מהסימנים ההתנהגותיים היו מעורפלים ותלויים בשאלה האם בחנו את המדגם כולו או רק נשים שפיתחו לאחר מכן סרטן המעי הגס והקרע (CRC) (למשל, עקב אלכוהול ועישון). זה מדגיש כי "השעון" הוא החותם המצטבר של השפעות רבות, ולא הקו של הרגל יחיד.

מה זה עשוי להעיד בפועל

הרעיון פשוט: להעריך את "גיל הדם" שנים לפני מחלה אפשרית ולחזק את המניעה דווקא במקומות שבהם האצת ההזדקנות בולטת ביותר.

• למי רלוונטי במיוחד: נשים בנות 50+ עם גורמי סיכון לסרטן המעי הגס והקרניז (סרטן ושחלות) (השמנת יתר, פעילות גופנית נמוכה, קצב לב גבוה), וכן נשים שעברו ניתוח כריתת שחלות דו-צדדי לפני גיל המעבר.
• כיצד לפעול בחוכמה: הגברת הסינון והתערבויות באורח החיים בקבוצה עם הזדקנות אפיגנטית מואצת, תוך התמקדות בתזונה איכותית - במחקר דווקא זה ניטרל את הסיכון הנוסף.
• היכן נמצאים גבולות השיטה: כיום מדובר בכלי מדעי, לא בניתוח שגרתי; נדרשים סטנדרטים, ספים והערכת תועלת קלינית מעבר לגורמים המנבאים הרגילים (היסטוריה משפחתית, פוליפים, בדיקת דם סמוי בצואה, קולונוסקופיה).

חוזקות ומגבלות

זהו תכנון פרוספקטיבי עם דם טרום-אבחון ותיקוף בקבוצה עצמאית; המחברים השוו בנוסף נתוני דם עם נתוני רקמות. עם זאת, מספר המקרים במדגם העיקרי קטן (n=29), וכל הקבוצה העיקרית הייתה נשים לבנות לאחר גיל המעבר, דבר המגביל את יכולת ההעברה. מסקנות תת-קבוצות לפי שילובי אורח חיים עשויות להיות לא יציבות עקב מספרים קטנים; לקבוצות התיקוף היו מעט משתנים, ופלטפורמות המתילציה נבדלו (450K לעומת EPIC) - אם כי המחברים בדקו שזה לא שובר את אומדן ה"שעון". לבסוף, השעון האפיגנטי עדיין אינו גורם סיבתי, אלא סמן סיכון.

מה הלאה?

הצוות מציע ליצור שעון אפיגנטי "קולוני" אשר לוקח בחשבון את המיקרוביום והתזונה, ולבחון האם התערבויות באורח החיים מפחיתות את ההאצה האפיגנטית ואת הסיכון בפועל לסרטן המעי הגס והקרניז (CRC). אם ניתן יהיה לתקנן אלגוריתמים וספים, ניתן יהיה לשלב את "גיל הדם" במסלולי סינון מותאמים אישית: מי צריך לעבור קולונוסקופיה מוקדם יותר, מי צריך להיות במעקב בתדירות גבוהה יותר, ומי זקוק לבדיקות בסיסיות.

תזכורת קצרה מהמאמר

• מהם AgeAccelDiff ו-IEAA?
  AgeAccelDiff הוא "כמה השעון מקדים את גיל הדרכון"; IEAA הוא תאוצת הזדקנות "פנימית" (שארית ה"שעון" לאחר התחשבות בהרכב תאי הדם). שני האינדיקטורים שימשו כמדדים רציפים ובינאריים.
• איזה "שעון" נספר?
  הורבט, האנום ולוין הקלאסיים (PhenoAge) - הם תואמים היטב את גיל הדרכון ברקמות שונות ורגישים לסכום ההשפעות הגנטיות וההתנהגותיות.
• בכמה גדל הסיכון?
  ~+10% עבור כל שנה אפיגנטית "נוספת", ~×4 עבור כל "+10 שנים"; ACC (האצה) לעומת DCC (האטה) - בערך ×5-10. אלו הן הערכות בתוך המדגמים שנחקרו; לצורך מעשי, יש לאשר אותן במחקרים גדולים יותר.

מקור: Jung SY, Pellegrini M., Tan X., Yu H. גיל אפיגנטי ופנוטיפים של הזדקנות מואצת: סמן ביולוגי של גידול לחיזוי סרטן המעי הגס. Aging (Albany NY), 17:1624–1666. https://doi.org/10.18632/aging.206276