מוטציית ARID1A גורמת לגידולים להיות רגישים לאימונותרפיה

אימונותרפיה חוללה מהפכה בטיפול בסרטן בשנים האחרונות. במקום לכוון ישירות לגידולים, אימונותרפיה מכוונת את מערכת החיסון של החולים לתקוף גידולים בצורה יעילה יותר. זה יעיל במיוחד עבור כמה סוגי סרטן שקשה לטפל בהם. עם זאת, פחות ממחצית מכלל החולים בסרטן מגיבים לטיפולים אימונותרפיים נוכחיים, ויוצרים צורך דחוף לזהות סמנים ביולוגיים שיכולים לחזות אילו חולים צפויים להפיק תועלת מהטיפול.

לאחרונה, מדענים הבחינו כי מטופלים שלגידולים שלהם יש מוטציה בגן ARID1A נוטים יותר להגיב חיובית לחסימת מחסום חיסונית, סוג של אימונותרפיה שעובדת. שמירה על תאי חיסון הנלחמים בסרטן מופעלים.

מכיוון שהמוטציה בגן ARID1A קיימת בסוגי סרטן רבים, כולל סרטן רירית הרחם, השחלות, המעי הגס, הקיבה, הכבד והלבלב, חוקרי מכון סאלק תהו כיצד היא עשויה לתרום לרגישות לטיפול וכיצד רופאים יכולים להשתמש במידע זה כדי להתאים אישית את הסרטן טיפול לכל מטופל.

המחקר החדש שלהם, שפורסם בכתב העת Cell מראה שמוטציית ARID1A הופכת גידולים לרגישים לאימונותרפיה על ידי גיוס תאי חיסון הנלחמים בסרטן לגידול באמצעות תגובה חיסונית. דומה לאנטי ויראלי.

החוקרים מציעים שהמוטציה והתגובה החיסונית האנטי-ויראלית הזו יכולים לשמש כסמן ביולוגי לבחירה טובה יותר של חולים לטיפולים אימונותרפיים ספציפיים, כמו חסימת מחסום חיסונית. תוצאות אלו מעודדות גם פיתוח של תרופות המכוונות ל-ARID1A ולחלבונים הקשורים לה כדי להפוך גידולים אחרים לרגישים יותר לאימונותרפיה.

"זה באמת יכול לשנות את התוצאות של טיפול בסרטן בחולים", אומרת פרופסור-משנה דיאנה הרגריבס, מחברת בכירה של המחקר. "למטופלים עם המוטציה ARID1A יש כבר תגובה חיסונית, אז כל מה שאנחנו צריכים לעשות זה להגביר את התגובה הזו עם חסימת מחסום חיסונית כדי לעזור להם להרוס את הגידולים שלהם מבפנים."

למרות שאנשים עם מוטציות ARID1A היו ידועות כמגיבים היטב לחסימת מחסום חיסונית, הקשר המדויק בין השניים נותר לא ברור. כדי להבהיר את המנגנון של תהליך זה, מדענים ממכון Salk השתמשו במודלים של עכברים של מלנומה וסרטן המעי הגס עם מוטציה ARID1A ו-ARID1A פונקציונלי.

מקור: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025

הצוות ראה תגובה חיסונית רבת עוצמה בכל המודלים עם המוטציה של ARID1A, אך לא באלו שבהם ARID1A היה פונקציונלי, מה שתמך ברעיון שמוטציית ARID1A אכן מניעה את התגובה הזו. אבל איך זה עובד ברמה המולקולרית?

"מצאנו ש-ARID1A ממלא תפקיד חשוב בגרעין על ידי שמירה על הארגון הנכון של ה-DNA", אומר מתיו מקסוול, המחבר הראשון של המחקר וסטודנט לתואר שני במעבדת הארגריבס. "ללא ARID1A פונקציונלי, ניתן לכרות DNA חופשי ולשחרר לתוך הציטוזול, אשר מפעיל את התגובה החיסונית האנטי-ויראלית הרצויה, אותה ניתן לשפר על ידי חסימת מחסום חיסונית."

הגן ARID1A מקודד לחלבון שעוזר לווסת את צורת ה-DNA שלנו ולשמור על יציבות הגנום. כאשר ARID1A עובר מוטציה, מופעלת בתאים סרטניים שרשרת אירועים דומה למכונת Rube Goldberg.

בתחילה, היעדר ARID1A פונקציונלי מביא לשחרור של DNA לציטוזול. לאחר מכן ה-DNA הציטוזולי מפעיל מערכת אזעקה אנטי-ויראלית, מסלול cGAS-STING, שכן התאים שלנו מותאמים לסמן כל DNA בציטוזול כזר כדי להגן מפני זיהומים ויראליים. בסופו של דבר, מסלול ה-cGAS-STING מגייס את מערכת החיסון לגייס תאי T לגידול ומפעיל אותם לתאי T מיוחדים להורג סרטן.

בכל שלב, בהתאם לשלב הקודם, שרשרת אירועים זו - מוטציית ARID1A, בריחת DNA, התראת cGAS-STING, גיוס תאי T - גורמת לעלייה במספר תאי T הנלחמים בסרטן בגידול. לאחר מכן ניתן להשתמש בחסימת מחסום חיסונית כדי להבטיח שתאי T אלה יישארו פעילים, מה שמשפר את יכולתם להביס את הסרטן.

"הממצאים שלנו מספקים מנגנון מולקולרי חדש שבאמצעותו מוטציית ARID1A עשויה לתרום לתגובה החיסונית נגד הגידול", אומר הרגריבס. "הדבר המרגש ביותר בתוצאות הללו הוא פוטנציאל התרגום שלהן. אנו יכולים להשתמש במוטציות ARID1A כדי לבחור חולים לחסימה של נקודת ביקורת חיסונית, וכעת אנו רואים מנגנון שבאמצעותו ניתן להשתמש בתרופות המעכבות ARID1A או קומפלקס החלבון שלו כדי לשפר עוד יותר את האימונותרפיה. בחולים אחרים."

על ידי תיאור המנגנון שבו חסימת המחסום החיסונית יעילה יותר עבור סרטן עם מוטציית ARID1A, החוקרים מספקים רציונל לרופאים לתעדף אימונותרפיה זו עבור חולים עם מוטציית ARID1A. תוצאות אלו מייצגות צעד חשוב בהתאמה אישית של טיפול בסרטן ומעוררות השראה לפיתוח טיפולים חדשים שמטרתם לעכב את ARID1A ואת קומפלקס החלבון שלו.

בעתיד, צוות מכון Salk מקווה שהממצאים שלהם ישפרו את התוצאות עבור חולים עם סוגים שונים של סרטן הקשורים למוטציות ARID1A, ומתכוונים לחקור את התרגום הקליני הזה בשיתוף עם אוניברסיטת קליפורניה, סן דייגו. p>