חשיבות קצב מערכת החיסון לגדילת גידולים

על ידי לימוד שינויים במערכת החיסון של גידולים לאורך היום, מדענים מאוניברסיטת ז'נבה ומאוניברסיטת לודוויג מקסימיליאן במינכן מדגימים את השפעתם על האבחון והטיפול בחולים.

הטיפולים האנטי-גידוליים המבטיחים ביותר הקיימים כיום הם אימונותרפיות, שמטרתן לחזק את המערכת החיסונית של חולים במאבק בסרטן. עם זאת, למרות היעילות הגבוהה של שיטות אלו במקרים מסוימים, הצלחתן לעיתים מאכזבת. כיצד ניתן להסביר שונות זו?

במחקרים קודמים, צוות מאוניברסיטת ז'נבה (UNIGE) ומאוניברסיטת לודוויג מקסימיליאן במינכן (LMU) מצא כי הקצביות של מערכת החיסון חשובה לגדילת גידולים. אותם מדענים הראו כעת כי הפרופיל החיסוני של גידולים משתנה באופן משמעותי בהתאם לשעה ביום בה מבוצעות הביופסיות.

שינויים זמניים אלה עלולים להוביל לאבחון שגוי ולטיפול לא מתאים. בנוסף, חלק מהמטרות הטיפוליות שהוזנחו בעבר עשויות להתגלות כמפתח למאבק במחלה. הממצאים, שפורסמו בכתב העת Cell, עשויים להיות בעלי השלכות משמעותיות על טיפול קליני וגילוי תרופות.

בשנת 2022, צוות מחקר בראשות כריסטוף שיירמן, פרופסור במחלקה לפתולוגיה ואימונולוגיה ובמרכז לחקר דלקות בפקולטה לרפואה של UNIGE ובאוניברסיטת מינכן, צפה בתופעה בלתי צפויה: גדילתם וחומרתם של גידולים היו קשורים לקצב הצירקדי של תאי מערכת החיסון. "אבל כדי להשתמש בתוצאות אלו בהקשר קליני, היינו צריכים להבין את פרטיהם במודל קרוב למציאות", אומר שיירמן.

לשם כך, המדענים הזריקו לקבוצת עכברים תאי מלנומה ולאחר מכן אספו את הגידולים שנוצרו בשעות שונות של היום, שבועיים לאחר מכן. בהתאם לשעה ביום, ולכן, לפעילות החיסונית של בעל החיים, מספר תאי החיסון, כמו גם סוגם ומאפייניהם, השתנו באופן משמעותי. עשויות להיות לכך השלכות חשובות במסגרות קליניות.

מקור: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

"בבית החולים, מטופלים עוברים ביופסיה כדי לזהות את הגידול ואת מאפייניו החיסוניים", מסביר שיירמן. "לאחר מכן נקבע הטיפול, ובפרט אימונותרפיה, על סמך הערכה זו. כעת, בהתאם למועד הביופסיה, מספר תאי החיסון שחדרו יכול להיות גבוה מאוד - והגידול מסווג כ'חם' - או נמוך מאוד ('קר'), למרות שמדובר באותו גידול. ביצוע ביופסיה בזמן הלא נכון יכול להוביל לאבחון שגוי".

מבט על עיתוי הטיפולים האימונותרפיים

כדי להתקרב ככל האפשר למציאות הקלינית, המדענים יישמו שני טיפולים שאושרו ונמצאים בשימוש נרחב בקבוצות העכברים שלהם: תאי CAR-T (מהונדסים במיוחד כדי לזהות ולמקד חלבונים ספציפיים לגידול) ומעכבי נקודות בקרה חיסוניות, אשר מדכאים את הבלמים הטבעיים של מערכת החיסון כדי להגביר את פעולתה כנגד גידולים.

"כאשר ניתנו בזמן הלא נכון, לטיפולים אלה לא הייתה השפעה. כאשר ניתנו בזמן הנכון, ניתן היה להפחית משמעותית את נטל הגידול", מסביר שיירמן. "מספר תאי החיסון הקיימים או החסרים בגידול הוא גורם, אך כך גם מאפייניהם והתנהגותם".

ואכן, בהתאם לוויסות היסודות המולקולריים המשמשים ליצירת טיפולים אלה, עיתוי יישומם הופך להיות קריטי. בזמן הנכון, התאים המיועדים להיהרס מזוהים מיד. בזמן הלא נכון, מולקולות המטרה מתבטאות ברמה נמוכה יותר ולתרופה אין השפעה.

התאמת לוחות זמנים ושיטות טיפול

מחקרים אלה בעכברים נתמכים על ידי ניתוחים של שיעורי הישרדות חולים לאחר טיפולים אימונותרפיים. טיפול בבוקר - בשיא ההפעלה החיסונית בבני אדם - קשור באופן שיטתי לשיעורי הישרדות טובים יותר. מחקרים מתוכננים להעריך את ההשפעה של שינוי עיתוי הסינון והטיפול על חולים. פרויקטים אחרים יחקרו מטרות תרופה פוטנציאליות שלא זכו להערכה מספקת עד כה.

יתר על כן, לתגליות אלו בנוגע למקצבי מערכת החיסון יש השלכות רחבות אף יותר: מבחינת רפואה מותאמת אישית, מצד אחד, התאמת גישות טיפוליות לפרופילים הזמניים של המטופלים (ל-10-20% מהאנשים יש קצב ביולוגי שאינו תואם את האוכלוסייה הכללית), ובהקשר של פתולוגיות אחרות, במיוחד מחלות אוטואימוניות.