מנגנון ההמרה של ליפופרוטאין "טוב" לליפופרוטאין "רע" הובהר.

מדענים אמריקאים מהמעבדה הלאומית לורנס ברקלי הבינו סוף סוף כיצד חלבון העברת כולסטרול אסטר (CETP) מבטיח את העברת הכולסטרול מליפופרוטאינים "טובים" בצפיפות גבוהה (HDL ) לליפופרוטאינים "רעים" בצפיפות נמוכה (LDL). זה פותח דרכים חדשות לתכנון מעכבי CETP בטוחים ויעילים יותר מהדור הבא, שיכולים למנוע התפתחות של מחלות לב וכלי דם.

(1) CETP חודר ל-HDL. (2) היווצרות נקבוביות בשני קצוות ה-CETP. (3) הנקבוביות מתחברות לחלל ב-CETP, ויוצרות תעלה להעברת כולסטרול, (4) וכתוצאה מכך מופחת גודל ה-HDL. (איור מאת גאנג רן/מעבדת ברקלי).

הצוות שרשם לראשונה ייצוג מבני של האינטראקציות של CETP עם HDLs ו-LDLs מובל על ידי גאן רן, מומחית למיקרוסקופיית אלקטרונים ופיזיקאית חומרים במעבדה הלאומית לורנס ברקלי. המיפוי המבני והניתוח המבני שלה תומכים בהשערה שכולסטרול מועבר מ-HDLs ל-LDLs דרך מנהרה דרך מרכז מולקולת CETP.

על פי החוקרים, CETP היא מולקולה קטנה (53 kDa) אסימטרית, הדומה לבננה, עם תחום N-טרמינלי בצורת טריז ותחום C-טרמינלי כדורי. המדענים גילו כי ה-N-טרמינלי חודר ל-HDL, בעוד שה-C-טרמינלי מקיים אינטראקציה עם LDL. ניתוח מבני אפשר להם לשער כי אינטראקציה משולשת זו מסוגלת לייצר כוח שמסובב את הטרמינלים, ויוצר נקבוביות בשני קצוות ה-CETP. הנקבוביות, בתורן, מזדווגות עם חלל מרכזי במולקולת CETP, ויוצרות מנהרה המשמשת כמעין אמת מים לתנועת כולסטרול מ-HDL.

תוצאות העבודה פורסמו בכתב העת Nature Chemical Biology.

מחלות לב וכלי דם (בעיקר טרשת עורקים) נותרות הגורם המוביל למוות מוקדם בארצות הברית ובעולם. רמות גבוהות של כולסטרול LDL ו/או רמות נמוכות של כולסטרול HDL בפלזמת הדם, מצידם, הן גורמי הסיכון העיקריים להתפתחות אי ספיקת לב. זו הסיבה שפיתוח מעכבי CETP יעילים הפך לגישה פרמקולוגית פופולרית מאוד לטיפול במחלות לב וכלי דם. עם זאת, למרות העניין הקליני הגבוה ביותר ב-CETP, מעט היה ידוע על מנגנון העברת הכולסטרול בין ליפופרוטאינים עד כה. אפילו כיצד בדיוק CETP נקשר לליפופרוטאינים אלה נותר לא ברור.

מר רן מסביר שקשה מאוד לחקור את המנגנונים של CETP באמצעות שיטות הדמיה מבניות סטנדרטיות, מכיוון שאינטראקציות עם CETP משנות את הגודל, הצורה ואפילו את ההרכב של ליפופרוטאינים, במיוחד HDL. קבוצתו הצליחה להשיג זאת באמצעות שיטה הנקראת מיקרוסקופ אלקטרונים בניגוד שלילי, פרוטוקול אופטימלי שעבורו הוא ועמיתיו פיתחו כדי לדמיין כיצד CETP מקיים אינטראקציה עם חלקיקים כדוריים של HDL ו-LDL. טכניקה מיוחדת לעיבוד התמונות המתקבלות אפשרה ליצור שחזור תלת-ממדי של מולקולת CETP ושל תוצר CETP-HDL. מידול הדינמיקה של המערכת אפשר לחשב את הניידות המולקולרית של CETP ולחזות שינויים הקשורים להעברת כולסטרול.

לדברי גאן רן, המודל שנוצר מתאר את המנגנון שבאמצעותו מתרחש מעבר כולסטרול. זהו אכן צעד חשוב לקראת תכנון רציונלי של מעכבי CETP מהדור הבא לטיפול במחלות לב וכלי דם.