מחקרי תאומים חושפים הצלחות מוקדמות בפיתוח חיסון mRNA ל-HIV

המאמצים ליצור חיסון נגד HIV הואטו עקב קשיים במיקוד נוגדנים מנטרלים לאתרים הנכונים על גבי גרסאות ה-HIV השונות. נוגדנים מנטרלים הם חלבונים המיוצרים על ידי מערכת החיסון אשר נקשרים לנגיפים, חיידקים או פתוגנים אחרים וחוסמים את פעילותם.

רוב הגישות הנוכחיות מסתמכות על טרימרים חלבוניים מסיסים של גליקופרוטאין המעטפת (Env) של HIV-1, מבנים הנמצאים על פני השטח של הנגיף והחיוניים להיצמדות וכניסה לתאי מארח. מאמצים אלה מתמקדים ביצירת טרימרים יציבים וטבעיים למראה של Env, המחקים מקרוב את העלייה התפקודית של הנגיף, ומתפקדים כמטרת אימון לנטרול נוגדנים שיכולים פוטנציאלית להתמקד באזורים שמורים המשותפים למגוון רחב של גרסאות HIV.

מספר מכשולים מורכבים מבחינה מולקולרית מנעו מחיסונים אלה לפעול כמתוכנן. למרות שטרימרים טבעיים גורמים לייצור נוגדנים, הם אינם מנטרלים, והם נוטים לכוון לחלקים בבסיס הטרימרים של Env שאינם חוסמים תפקודי התקשרות וכניסה.

שני מחקרים חדשים שפורסמו בכתב העת Science Translational Medicine מציגים תוצאות מניסויים בחיסוני mRNA נגד HIV.

צוות מדענים ממכון סקריפס פיתח חיסון נגד HIV המקודד על ידי mRNA, אשר מכוון את התגובה החיסונית הרחק מאתרים שאינם מטרה ומתמקד באתרי התקשרות וכניסה.

במחקר, "חיסון עם טרימר מעטפת HIV הקשור לממברנה המקודד על ידי mRNA גורם לנטרול נוגדנים במודלים של בעלי חיים", החוקרים יצרו והשוו גרסאות המועברות על ידי mRNA של טרימר מעטפת ה-HIV היציב (BG505 MD39.3) בצורות מסיסות וקשורות לממברנה כדי להעריך את יכולתן לכוון את התגובה החיסונית לאתרי מטרה מעניינים.

בגרסה המסיסה, התאים מקבלים הוראה לסנתז טרימרים של HIV Env, אשר משתחררים לחלל החוץ-תאי לאחר התרגום. חלבונים אלה אינם מעוגנים לקרום התא וצפים בחופשיות.

בגרסה הקשורה לממברנה, תאים מסנתזים טרימרים של HIV Env המחוברים לפני התא דרך דומיין טרנסממברני.

התוצאות הראו כי טרימר של מעטפת HIV הקשורה לממברנה עורר נוגדנים מנטרלים בארנבות ובפרימטים (קופי רזוס), עדיפים על הגרסה המסיסה של אותו אנטיגן.

מבחני תגובת תאי T גילו תגובות חזקות של תאי T מסוג CD4+ בשתי קבוצות החיסון עם mRNA. תגובות של תאי T מסוג CD8+ זוהו ברוב בעלי החיים שקיבלו את חיסון ה-mRNA הקשור לממברנה וכמעט ולא היו קיימות בקבוצת הגרסה המסיסה, וקשירה לתאי B זיכרון מחוץ למטרה הייתה פחות שכיחה. דגימות מח עצם שנלקחו כמעט שנה לאחר החיסון הראו תאי פלזמה ספציפיים ל-Env בעקביות.

ניסוי קליני שנערך על ידי מרכז הסרטן פרד האצ'ינסון הדגים לראשונה בבני אדם שחיסוני HIV המבוססים על mRNA יכולים לגרום לנוגדנים מנטרלים. התוצאות הראו כי טרימרים של מעטפת HIV הקשורים לממברנה המקודדים על ידי mRNA עוררו תגובת נוגדנים מנטרלים ברוב המשתתפים.

בניסוי הקליני שלב I, "חיסון עם טרימרים של מעטפת HIV הקשורים לממברנה המקודדים ל-mRNA גורם לנוגדנים מנטרלים ברמה השנייה", פיתחו החוקרים שלושה מבני חיסון המקודדים טרימרים של מעטפת HIV מיוצבים בצורה מסיסת או קשורה לממברנה. הגרסה השלישית כללה מוטציה שמפריעה לקשירת CD4 כדי להפחית שינויים קונפורמציונליים לא רצויים בטרימר.

המחקר כלל 108 מבוגרים שליליים ל-HIV בגילאי 18 עד 55 ב-10 אתרים בארצות הברית. הם קיבלו שלוש מנות של אחד משש משטרי חיסון. שלושה חיסונים עם טרימרים הקשורים לממברנה עוררו נוגדנים מנטרלים ב-80% מהמשתתפים. התגובה הופיעה לאחר המנה השנייה וגברה לאחר השלישית.

נוגדנים מסוג header בסרום נותרו ניתנים לזיהוי שישה חודשים לאחר החיסון האחרון. קישור הנוגדנים לאפיטופים שאינם קבוצת המטרה היה גבוה יותר בקבוצה זו, ותדירות הקישור של תאי B זיכרון לחלקים המנטרלים של טרימר ה-Env האחראים על תפקודי התקשרות וכניסה הייתה גבוהה יותר.

זוהתה אזהרת בטיחות: 6.5% מהמשתתפים פיתחו אורטיקריה כרונית קלה עד בינונית. כל גרסאות החיסון היו קשורות לאירוע זה. רוב התסמינים נעלמו או השתפרו בעזרת אנטי-היסטמינים, אך לשני משתתפים היו תסמינים שנמשכו יותר מ-32 חודשים. מקרה חמור אחד של אורטיקריה דרש אשפוז לטווח קצר.

המחברים מסיקים כי חיסוני mRNA המקודדים טרימרים של HIV הקשורים לממברנה יעילים בגרימת נוגדנים מנטרלים מדרג שני (עמידים ל-HIV), תגובות זיכרון עמידות של תאי B ופעילות תאי T מסוג CD4+.

למרות שהנוגדנים שנוצרו נותרו במידה רבה ספציפיים לזן, תוצאות שני הפרסומים הללו מייצגות צעדים חשובים בפיתוח חיסון נגד HIV באמצעות טכנולוגיית mRNA. יידרש מחקר נוסף על הגברת הפעילות המנטרלת כדי להשיג הגנה רחבה מפני HIV.