מחקר מקשר בין חלבון המופרש על ידי כלי דם לסרטן עמיד לתרופות

סרטן הוא אחד מגורמי המוות המובילים בעולם. אחת הסיבות העיקריות לכך שסרטן הוא מחלה כה קטלנית היא יכולתם של תאי סרטן לפתח עמידות לתרופות.

לאחר עשרות שנים של מחקר רפואי, מדענים הגיעו להבנה שגידולים ממאירים מכילים לעיתים קרובות אוכלוסייה מיוחדת של תאים הנקראים תאי גזע סרטניים (CSCs). בדומה לתאי גזע רגילים, CSCs יכולים להתרבות ולהתמיין לסוגי תאים שונים בתוך הגידול, ולמלא תפקידים חשובים לא רק בגדילת הגידול ובגרורות, אלא גם בפיתוח עמידות לתרופות.

לרוע המזל, פיתוח טיפולים המכוונים ישירות לתאי גזע סרטניים (CSCs) הוכח כאתגר לאור יכולתם להסתגל ולהתפתח מחדש. לכן, חוקרים מסוימים הפנו את תשומת ליבם לכלי הדם בתוך רקמת הגידול.

במהלך השנים האחרונות, מדענים גילו שתת-אוכלוסיות מסוימות של תאי אנדותל (התאים המצפות את כלי הדם) מפרישות גורמים אנגיוקריניים המווסתים את התפשטותם והתבגרותם של תאי גזע. הבנת אילו תאים מייצרים גורמים אלה ומהם תפקידיהם בסביבת המיקרו של הגידול עשויה, בתורה, להוביל לפיתוח טיפולים חדשים לסרטן.

על רקע זה, צוות מחקר מיפן, שכללו את פרופסור הירויאסו קידויה וד"ר יומיקו היאשי מהמחלקה לביולוגיה אינטגרטיבית של כלי דם בפקולטה למדעי הבריאות באוניברסיטת פוקוי, ערך מחקר על חלבון 1 המופרש מסוג frizzled-related protein 1 (Sfrp1), גורם אנגיוקריני, כדי להבהיר את תפקידו ברקמות הגידול.

תוצאותיהם פורסמו באינטרנט בכתב העת In Vitro Cellular & Developmental Biology.

"בעוד שכלי דם נחשבים בדרך כלל רק כנתיבים לחמצן וחומרים מזינים, המחקר שלנו התמקד בתפקוד שונה לחלוטין של כלי הדם, כלומר ייצור של גורמים אנגיוקריניים. ערכנו מחקר זה מתוך הנחה שגורמים אנגיוקריניים עשויים להיות מעורבים גם בהתקדמות הגידול וניסינו לברר האם Sfrp1 משפיע על תחזוקת תאי הדם המרכזיים (CSCs) ועל רקמת הגידול באופן כללי", מסביר פרופסור קידויה.

כדי להבהיר שאלות אלו, החוקרים יצרו עכברי נוקאאוט Sfrp1 (Sfrp1-KO) באמצעות עריכת גנים מסוג CRISPR-Cas9. לאחר מכן הם השתילו גידולי סרטן ריאות בעכברי Sfrp1-KO ובעכברי wild-type וצפו בהשפעות של Sfrp1 (או היעדרה) באמצעות טכניקות סטנדרטיות כגון צביעה אימונוהיסטוכימית, ציטומטריית זרימה וניתוח כמותי של ביטוי גנטי.

ניסויים ראשוניים הראו כי Sfrp1 מיוצר על ידי תת-קבוצה קטנה של תאי אנדותל כלי דם ברקמת הגידול וכי נוכחותו חשובה לגדילת הגידול. גדילת הגידול דוכאה בעכברי Sfrp1-KO, ותאי גידול מושתלים המבטאים ביתר את Sfrp1 הביאו לגדילת גידול מהירה יותר.

מעניין לציין, כי החוקרים מצאו שגידולים החסרים Sfrp1 לא היו מסוגלים לתמוך באוכלוסיות משמעותיות של תאי CSC בשלבים מאוחרים של צמיחת הגידול, למרות שלגידולים אלה היה אחוז התחלתי גבוה יותר של תאי CSC. ממצא זה חשוב במיוחד מכיוון שהוא מצביע על אחד התפקידים הביולוגיים של Sfrp1 במיקרו-סביבה של הגידול ועל מעורבותו בפתולוגיה של הסרטן.

"חלק מתאי CSC ברקמות הגידול נמצאים במצב של עצירת התפשטות תאים, ונוכחותם מקדמת צמיחת גידול ועמידות לתרופות נגד סרטן", מסביר פרופסור קידויה. "התוצאות שלנו מצביעות על כך ש-Sfrp1 עשוי לווסת את ההתרבות העצמית של תאי CSC ואת הצמיחה הממאירה החולפת, וכן לשמור על תרדמה."

תוצאות נוספות הראו כי Sfrp1 אינו משפיע על מבנה כלי הדם בתוך הגידול, דבר המצביע על כך שההשפעות שנצפו על צמיחת הגידול אינן קשורות לכלי הדם. במקום זאת, ניתוח ביטוי גנטי גילה כי Sfrp1 מקדם תחזוקת כלי דם כרוניים (CSC) על ידי ויסות מסלול האיתות Wnt השמור היטב (מסלול שמור מבחינה אבולוציונית המווסת היבטים חשובים של קביעת גורל תאים, נדידת תאים ואורגנוגנזה במהלך התפתחות עוברית).

בסך הכל, הידע החדש שמספק מחקר זה עשוי לסלול את הדרך לפיתוח טיפולים חדשים לסרטן המכוונים למנגנונים המסייעים בשימור תאי סרטן סרטניים (CSCs).

"מיקוד בתאי אנדותל כלי דם מיוחדים המעורבים בייצור גורמים אנגיוקריניים עשוי לסייע בשיבוש הנישה של CSC, ולשמש כגישה פוטנציאלית לעיכוב צמיחת הגידול עם מינימום תופעות לוואי", מסכם פרופסור קידויה.

"אני מאמין שזה יכול להוביל לפיתוח טיפולים לחולים עם סרטן קשה לטיפול שגידוליהם עמידים לתרופות אנטי-סרטניות, כמו גם טיפולים לדיכוי הישנות סרטן וגרורות."

מחקר נוסף המבוסס על ממצאים אלה ישמש כאבן קפיצה לטיפולים יעילים בסרטן עמיד לתרופות.