מחקר מזהה מסלולים ביולוגיים מקושרים הגורמים לדלקת עור בפסוריאזיס

מחקר חדש זיהה מסלול ביולוגי - קבוצה של תגובות קשורות בגוף - שמוביל לדלקת הנראית במחלת העור פסוריאזיס. מחברי המחקר אומרים שממצאים אלו יכולים להוביל לשיפור הטיפולים בכל מחלות העור הדלקתיות, כולל אטופי ודרמטיטיס אלרגית, כמו גם סוג של רתיחה הנקראת hidradenitis.

דלקת היא התגובה הטבעית של הגוף לגירוי ולזיהום, אך כאשר היא אינה מבוקרת, היא עלולה להוביל לנגעים אדמדמים, קשקשים ומגרדים האופייניים למחלות עור אלו.

חוקרים מובילים מ-NYU Langone Health גילו שמסלול האינטרלוקין-17 (IL-17), שפעילותו חסומה על ידי תרופות נוגדות דלקת קיימות, מפעיל חלבון הנקרא גורם 1-אלפא המושרה בהיפוקסיה (HIF-1- אלפא) בפסוריאזיס. החוקרים אומרים ש-IL-17 ידוע מזה זמן רב כפעיל בדלקת, אך תפקידו של HIF-1alpha לא היה ברור עד כה.

הצוות מצא גם ש-HIF-1 alpha מאפשר לתאי עור מודלקים לפרק באופן פעיל יותר סוכר לאנרגיה, לתמוך בחילוף החומרים שלהם ולהוביל לייצור של תוצר לוואי הנקרא לקטט. כאשר תאי T דלקתיים צורכים לקטט, זה גורם לייצור של IL-17, ומגביר את הדלקת.

התוצאות הראו שבדגימות רקמת עור מאנשים עם פסוריאזיס, מדדי פעילות הגנים סביב IL-17 ו-HIF-1-alpha היו דומים, מה שמצביע על קשר בין גורמים אלה. ניסויים בעכברים שבהם נגרמה פסוריאזיס הראו שטיפול שלאחר מכן בתרופה ניסיונית החוסמת את פעולת HIF-1-alpha, הנקראת BAY-87-2243, פתר את נגעי העור הדלקתיים.

בנוסף, דגימות עור מ-10 חולים שטופלו בהצלחה בתרופה האנטי דלקתית etanercept הראו ירידה בפעילות של IL-17 וגם של HIF-1alpha, מה שמצביע על כך שחסימת IL-17 חוסמת גם את HIF-1alpha. אלפא.

"התוצאות שלנו מצביעות על כך שהפעלת HIF-1alpha היא מניע מרכזי לחוסר התפקוד המטבולי הנראה בפסוריאזיס ושהפעולה שלו מופעלת על ידי IL-17, מולקולת איתות דלקתית מרכזית נוספת", אמר מחבר המחקר הראשי Shruti Naik, Ph.D., פרופסור חבר, בית הספר לרפואה של NYU Grossman, המחלקות לפתולוגיה ורפואה, ורונלד או. פרלמן המחלקה לדרמטולוגיה.

ניסויים נוספים נערכו על דגימות עור מחמישה חולים עם פסוריאזיס אשר עורם הבריא והדלקתי טופלו בנפרד באמצעות BAY-87-2243 או שילוב קיים של תרופות מקומיות (קלציפוטריאן ובטאמתזון דיפרופיונאט).

לאחר מכן השוו החוקרים הבדלים בפעילות הגנים הדלקתיים כמדד להשפעה ומצאו שלמעכב HIF-1-alpha הייתה השפעה גדולה יותר מתרופות מקומיות קיימות. באופן ספציפי, לדגימות עור שהגיבו לטיפול ב-HIF-1alpha היו 2,698 גנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי, בעוד לדגימות שטופלו בטיפול סטנדרטי היו 147 גנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי.

ניתוח גנטי של דגימות עור מ-24 חולי פסוריאזיס נוספים שטופלו בתרופה חוסמת IL-17A secukinumab הראה רק ירידה, לא עלייה, בפעילות של גנים הקשורים ל-HIF-1 אלפא בהשוואה לפעילות של HIF-1 גנים -אלפא בתשעה חולים בריאים ללא פסוריאזיס. החוקרים מאמינים שזה מצביע על כך שחסימת הפעולה של HIF-1-alpha תלויה בחסימת IL-17.

ניסויים נוספים בעכברים הראו שחסימת ספיגת הסוכר (גלוקוז) בעור האטה את צמיחת מחלת הפסוריאטית על ידי הגבלת חילוף החומרים של גלוקוז, או גליקוליזה. מספר תאי T דלקתיים ורמות IL-17 ירד. כמו כן, נמצא כי רמות הלקטט, תוצר לוואי עיקרי של גליקוליזה, בתרביות תאי עור פסוריאטיות ירדו לאחר חשיפה לתרופה מעכבת הגליקוליזה 2-DG.

הכוונה ישירה לייצור לקטט בעכברים פסוריאטיים באמצעות קרם עור המכיל לקטט דהידרוגנאז, המפרק לקטט, האט גם את התקדמות המחלה בעור, עם ירידה במספר תאי גמא דלתא T דלקתיים וירידה בפעילות IL-17. הוכח כי תאי גמא דלתא T קולטים לקטט ומשתמשים בו לייצור IL-17.

"הממצאים שלנו מצביעים על כך שחסימת הפעולה של HIF-1alpha או התמיכה המטבולית הגליקוליטית שלו עשויה להיות טיפול יעיל לבלימת דלקת", הוסיף נאיק, שהוא גם מנהל שותף של מרכז ג'ודית וסטיוארט קולטון לאוטואימוניות ב-NYU Langone.

p>

"הוכחות להורדת ויסות של HIF-1alpha, או דיכוי שלו, עשויות לשמש גם כסמן ביולוגי, או סימן מולקולרי, לכך שטיפולים אנטי דלקתיים אחרים פועלים", אמר ד"ר חוזה ו. שר, מחבר המחקר עוזר פרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה. גרוסמן ב-NYU.

שר, שהוא גם מנהל המרכז לדלקת מפרקים פסוריאטית ומרכז ג'ודית וסטיוארט קולטון לאוטואימוניות ב-NYU Langone, אומר שהצוות מתכנן לפתח תרופות ניסיוניות שיכולות לחסום את ההשפעות של HIF-1 אלפא ולקטט בעור "כדי להסתיים מעגל הקסמים של דלקת הנגרמת על ידי IL-17 במחלות עור המחקר שלנו מרחיב באופן משמעותי את האפשרויות לטיפול."

נייק מדגישה כי בעוד שטיפולים זמינים רבים לפסוריאזיס, כולל סטרואידים ותרופות מדכאות חיסון, מפחיתים דלקת ותסמינים, הם אינם מרפאים את המחלה. לדבריה, יש צורך בניסויים נוספים כדי להבהיר איזו תרופה ניסיונית פועלת בצורה הטובה ביותר בעיכוב HIF-1alpha לפני שניתן להתחיל בניסויים קליניים. Naik ומחברי המחקר הראשיים Ipsita Subudhi ופיוטר Konieczny הגישו בקשה לפטנט (בקשה בארה"ב מספר 63/540,794) לטיפול במחלות עור דלקתיות בהתבסס על עבודתם על עיכוב HIF-1alpha.

ההערכה היא שיותר מ-8 מיליון אמריקאים ו-125 מיליון אנשים ברחבי העולם סובלים ממחלת פסוריאטית. מצב זה משפיע על גברים ונשים כאחד.

התוצאות פורסמו ב מגזין Immunity.