מחקר מגלה מסלולים ביולוגיים מקושרים הגורמים לדלקת עור בפסוריאזיס

מחקר חדש זיהה מסלול ביולוגי - קבוצה של תגובות מקושרות בגוף - המוביל לדלקת הנראית במצב העור פסוריאזיס. מחברי המחקר אומרים כי הממצאים עשויים להוביל לטיפולים טובים יותר לכל מצבי העור הדלקתיים, כולל דלקת עוראטופית ואלרגית, כמו גם סוג של פיתול הנקרא הידראדניטיס סופורטיבה.

דלקת היא התגובה הטבעית של הגוף לגירוי וזיהום, אך אם לא מטפלים בה היא עלולה להוביל לנגעים אדמדמים, קשקשיים ומגרדים האופייניים למצבי עור אלה.

חוקרים מובילים ב-NYU Langone Health גילו כי מסלול האינטרלוקין-17 (IL-17), שפעילותו חסומה על ידי תרופות נוגדות דלקת קיימות, מפעיל חלבון הנקרא גורם מושרה על ידי היפוקסיה 1-אלפא (HIF-1-alpha) בפסוריאזיס. החוקרים אומרים כי IL-17 ידוע זה מכבר כפעיל בדלקות, אך תפקידו של HIF-1-alpha לא היה ברור עד כה.

הצוות גילה גם כי HIF-1alpha מאפשר לתאי עור דלקתיים לפרק סוכר באופן פעיל יותר לאנרגיה, תוך שמירה על חילוף חומרים שלהם ויצירת תוצר לוואי הנקרא לקטט. כאשר תאי T דלקתיים צורכים לקטט, הם מפעילים את ייצור IL-17, מה שמגביר את הדלקת.

התוצאות הראו שבדגימות עור מאנשים עם פסוריאזיס, מדדי פעילות גנים סביב IL-17 ו-HIF-1alpha היו דומים, דבר המצביע על קשר בין שני הגורמים. ניסויים בעכברים שגורמו לפתח פסוריאזיס הראו שטיפול לאחר מכן בתרופה ניסיונית החוסמת את פעולת HIF-1alpha, הנקראת BAY-87-2243, פתר את נגעי העור הדלקתיים.

בנוסף, דגימות עור מ-10 חולים שטופלו בהצלחה בתרופה נוגדת הדלקת אטנרספט הראו ירידה בפעילות של IL-17 ו-HIF-1alpha, דבר המצביע על כך שחסימת IL-17 חוסמת גם את HIF-1alpha.

"ממצאינו מצביעים על כך שהפעלת HIF-1alpha היא גורם מרכזי בתפקוד המטבולי הלקוי הנצפה בפסוריאזיס, וכי פעולתו מופעלת על ידי IL-17, מולקולת איתות דלקתית מרכזית נוספת", אמרה מחברת המחקר הראשית, שרוטי נאיק, פרופסור חבר בבית הספר לרפואה גרוסמן של אוניברסיטת ניו יורק, במחלקה לפתולוגיה ורפואה, ובמחלקה לדרמטולוגיה ע"ש רונלד או. פרלמן.

ניסויים נוספים נערכו על דגימות עור מחמישה חולי פסוריאזיס שעורם הבריא והמודלק טופל בנפרד באמצעות BAY-87-2243 או בשילוב תרופות קיימות לשימוש מקומי (קלציפוטריאן ובטאמתזון דיפרופיונאט).

לאחר מכן, החוקרים השוו הבדלים בפעילות גנים דלקתיים כמדד להשפעה ומצאו כי למעכב HIF-1alpha הייתה השפעה גדולה יותר מאשר לטיפולים מקומיים קיימים. באופן ספציפי, דגימות עור שהגיבו לטיפול HIF-1alpha הכילו 2,698 גנים שהביעו ביטוי דיפרנציאלי, בעוד שדגימות שטופלו בטיפול סטנדרטי הכילו 147 גנים שהביעו ביטוי דיפרנציאלי.

ניתוח גנטי של דגימות עור מ-24 חולי פסוריאזיס נוספים שטופלו בתרופה חוסמת IL-17A, סקוקינומאב, הראה רק ירידה, ולא עלייה, בפעילותם של גנים הקשורים ל-HIF-1alpha, בהשוואה לפעילותם של גנים מסוג HIF-1alpha בתשעה חולים בריאים ללא פסוריאזיס. החוקרים סבורים כי הדבר מצביע על כך שחסימת פעולת HIF-1alpha תלויה בחסימת IL-17.

ניסויים נוספים בעכברים הראו כי חסימת ספיגת סוכר (גלוקוז) בעור האטה את התפתחות מחלת הפסוריאטיקה על ידי הגבלת מטבוליזם הגלוקוז, או גליקוליזה. מספר תאי ה-T הדלקתיים ורמות IL-17 ירדו. נמצא כי רמות הלקטט, תוצר לוואי עיקרי של גליקוליזה, ירדו גם הן בתרביות תאי עור פסוריאטיים לאחר חשיפה לתרופה 2-DG המעכבת גליקוליזה.

מיקוד ישיר בייצור לקטט בעכברים עם פסוריאזיס באמצעות קרם עור המכיל לקטט דהידרוגנאז, אשר מפרק לקטט, האט גם הוא את התקדמות המחלה בעור, עם ירידה בתאי גמא דלתא T דלקתיים וירידה בפעילות IL-17. תאי גמא דלתא T הוכחו כקולטים לקטט ומשתמשים בו לייצור IL-17.

"הממצאים שלנו מצביעים על כך שחסימת פעולתו של HIF-1alpha או תמיכתו המטבולית הגליקוליטית עשויה להיות טיפול יעיל לבלימת דלקות", הוסיף נאיק, שהוא גם מנהל שותף של מרכז ג'ודית וסטיוארט קולטון לאוטואימוניות ב-NYU Langone.

"עדויות לירידה בפעילות HIF-1alpha, או דיכוי, יכולות לשמש גם כסמן ביולוגי, או חתימה מולקולרית, לכך שטיפולים אנטי דלקתיים אחרים פועלים", אמר ד"ר חוזה וו. שר, מחבר שותף של המחקר ופרופסור עוזר לרפואה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ניו יורק גרוסמן.

שר, שהוא גם מנהל מרכז דלקת מפרקים פסוריאטית ומרכז ג'ודית וסטיוארט קולטון לאוטואימוניות ב-NYU Langone, אומר שהצוות מתכנן לפתח תרופות ניסיוניות שיכולות לחסום את פעולתם של HIF-1alpha ולקטט בעור "כדי לסיים את המעגל האכזרי של דלקת המונעת על ידי IL-17 במחלות עור. המחקר שלנו מרחיב משמעותית את האפשרויות לאפשרויות טיפוליות".

נאיק מדגישה כי בעוד שטיפולים רבים הזמינים לפסוריאזיס, כולל סטרואידים ותרופות מדכאות חיסון, מפחיתים דלקת ותסמינים, הם אינם מרפאים את המחלה. היא אמרה שיש צורך בניסויים נוספים כדי להבהיר איזו תרופה ניסיונית עובדת בצורה הטובה ביותר בעיכוב HIF-1alpha לפני שניתן יהיה להתחיל בניסויים קליניים. נאיק ושותפי המחקר המובילים, איפסיטה סובודהי ופיוטר קונייצ'ני, הגישו בקשת פטנט (בקשה אמריקאית מספר 63/540,794) לטיפול במחלות עור דלקתיות המבוסס על עבודתם על עיכוב HIF-1alpha.

ההערכה היא שיותר מ-8 מיליון אמריקאים ו-125 מיליון בני אדם ברחבי העולם סובלים ממחלת פסוריאזיס. המצב משפיע על גברים ונשים כאחד באופן שווה.

התוצאות פורסמו בכתב העת Immunity.