מדענים מגלים מנגנון מדכא חיסון חדש בסרטן המוח

פרופסור חבר פיליפו וגליה, Ph.D., וצוותו במכון ויסטאר גילו מנגנון מפתח שבאמצעותו גליובלסטומה - סרטן מוח חמור ולעתים קרובות קטלני - מדכאת את מערכת החיסון כך שהגידול יכול לגדול ללא הרתעה מהגנות הגוף.

התגלית שלהם פורסמה במאמר "Lactylation of Glucose-driven Histone promotes the immunosuppressive activity of monocyte-derived macrophages in glioblastoma" בכתב העת Immunity.

"המחקר שלנו מראה כי מנגנוני ההתפשטות העצמית של הסרטן, אם יובנו כראוי, ניתנים לרתום נגד המחלה ביעילות רבה", אמר ד"ר וגליה.

אני מצפה למחקרים עתידיים על מנגנוני דיכוי חיסוני בתיווך מטבוליזם בגליובלסטומה ומקווה שנמשיך ללמוד עוד על איך להבין טוב יותר את הסרטן הזה ולהילחם בו."

עד כה, מעט נחקר כיצד מקרופאגים ומיקרוגליה שמקורם במונוציטים יוצרים מיקרו-סביבה מדכאת חיסון בגידול בגליובלסטומה.

מעבדת Veglia חקרה את המנגנונים התאיים של דיכוי חיסוני בגליובלסטומה ומצאה שככל שגליובלסטומה מתקדמת, מקרופאגים שמקורם במונוציטים מתחילים לעלות במספרם על מיקרוגליה, דבר המצביע על כך שהדומיננטיות של מקרופאגים שמקורם במונוציטים במיקרו-סביבה של הגידול מועילה לסרטן מבחינת התחמקות חיסונית.

ואכן, מקרופאגים שמקורם במונוציטים, אך לא מיקרוגליה, חסמו את פעילותם של תאי T (תאי חיסון שהורגים תאי גידול) במודלים פרה-קליניים ובחולים. הצוות אישר זאת על ידי הערכת מודלים פרה-קליניים של גליובלסטומה עם מספר מופחת באופן מלאכותי של מקרופאגים שמקורם במונוציטים.

כצפוי, מודלים עם פחות מקרופאגים ממאירים במיקרו-סביבת הגידול הראו תוצאות משופרות בהשוואה למודלים סטנדרטיים של גליובלסטומה.

גליובלסטומה מהווה קצת יותר ממחצית מכלל הגידולים הממאירים המתפתחים במוח, והפרוגנוזה לחולים המאובחנים כחולים היא גרועה ביותר: רק 25% מהחולים שורדים את השנה הראשונה לאחר האבחון. גליובלסטומה מסוכנת לא רק בגלל מיקומה במוח, אלא גם בגלל המיקרו-סביבה המדכאת את מערכת החיסון של הגידול, מה שהופך את הגליובלסטומה לעמידה בפני טיפולים אימונותרפיים מבטיחים.

על ידי תכנות תאי חיסון מסוימים, כגון מקרופאגים (מקרופאגים ומיקרוגליה שמקורם במונוציטים), לפעול למען הגידול ולא נגדו, גליובלסטומה יוצרת לעצמה מיקרו-סביבה של הגידול המאפשרת לסרטן לגדול באגרסיביות תוך התחמקות מתגובות חיסוניות נוגדות סרטן.

הבהרת המנגנון

לאחר שאישרה את תפקידם של מקרופאגים שמקורם במונוציטים, מעבדתה של ווגליה ביקשה להבין בדיוק כיצד תאי חיסון אלה הקשורים לסרטן פועלים כנגד מערכת החיסון.

הם ריצפו את המקרופאגים כדי לקבוע האם לתאים היו דפוסי ביטוי גנים חריגים שעשויים להצביע על גנים הממלאים תפקיד בדיכוי חיסוני, והם גם בחנו את דפוסי המטבוליזם של המקרופאגים כדי לראות האם ביטוי הגנים החריג היה קשור לחילוף החומרים.

ניתוח גנים ומטבולי הוביל אותם למטבוליזם של גלוקוז. סדרת בדיקות הראתה שמקרופאגים שמקורם במונוציטים עם מטבוליזם גלוקוז מוגבר וביטוי של GLUT1, הנשא העיקרי של גלוקוז, חסמו את תפקוד תאי T על ידי שחרור אינטרלוקין-10 (IL-10).

הצוות הראה כי גליובלסטומה משבשת את חילוף החומרים של הגלוקוז במקרופאגים אלה, וגורמת לפעילותם המדכאת את המערכת החיסונית.

לקטילציה של היסטון ותפקידה

החוקרים מצאו כי המפתח לפעילות מדכאת החיסון הקשורה למטבוליזם של גלוקוז של מקרופאגים שמקורם במונוציטים טמון בתהליך הנקרא "לקטילציה של היסטונים". היסטונים הם חלבונים מבניים בגנום אשר ממלאים תפקיד מפתח בביטוי של גנים כמו IL-10 בהקשרים מסוימים.

על ידי מטבוליזם מהיר של גלוקוז, מקרופאגים שמקורם במונוציטים מייצרים לקטט, תוצר לוואי של מטבוליזם גלוקוז. היסטונים יכולים להפוך ל"לקטילים" (כלומר, לקטט משולב בהיסטונים) באופן שארגון ההיסטונים מקדם את הביטוי של IL-10, המיוצר על ידי מקרופאגים שמקורם במונוציטים כדי לתמוך בגדילת תאי סרטן.

פתרון לבעיה

אבל כיצד ניתן לעצור את הפעילות המדכאת את המערכת החיסונית של מקרופאגים שמקורם במונוציטים הקשורים למטבוליזם של גלוקוז? ד"ר וליה וצוותו זיהו פתרון אפשרי: PERK, אנזים שזיהו כווסת של מטבוליזם של גלוקוז וביטוי GLUT1 במקרופאגים.

במודלים פרה-קליניים של גליובלסטומה, מיקוד בציר PERK פגע בלקטילציה של היסטונים ובפעילות מדכאת החיסון של מקרופאגים, וכאשר משולבים עם אימונותרפיה, חסם את התקדמות הגליובלסטומה וגרם לחסינות ארוכת טווח שהגנה על המוח מפני צמיחה מחודשת של הגידול, דבר המצביע על כך שמיקוד בציר הלקטילציה של PERK-היסטון עשוי להיות אסטרטגיה בת קיימא למאבק בסרטן מוח קטלני זה.