מדענים גילו מנגנון מדכא חיסון חדש בסרטן המוח

פרופסור חבר פיליפו וגליה, Ph.D., וצוותו במכון ויסטאר גילו מנגנון מפתח שבאמצעותו גליובלסטומה - סרטן מוח חמור ולעתים קרובות קטלני -מדכא את מערכת החיסון כך שהגידול יכול לגדול מבלי להיתקל בהתנגדות ממנגנוני ההגנה של הגוף.

תגליתם פורסמה במאמר "לקטילציה היסטונית מונעת על ידי גלוקוז מקדמת את הפעילות המדכאת את מערכת החיסון של מקרופאגים שמקורם במונוציטים בגליובלסטומה" ב-Immunity.

"המחקר שלנו מראה שמנגנוני השימור העצמי של סרטן, אם מבינים אותם מספיק, יכולים לשמש נגד המחלה ביעילות רבה", אמר ד"ר וגליה.

"אני מצפה למחקר עתידי על המנגנונים של דיכוי חיסוני מטבולי בגליובלסטומה ומקווה שנמשיך ללמוד יותר כיצד להבין טוב יותר ולהילחם בסרטן זה."

עד עכשיו, מעט נחקר על האופן שבו מקרופאגים ומיקרוגליות שמקורם במונוציטים יוצרים מיקרו-סביבה גידול מדכא חיסון בגליובלסטומה.

המעבדה של Weglia חקרה את המנגנונים התאיים של דיכוי חיסוני בגליובלסטומה ומצאה שככל שהגליובלסטומה מתקדמת, מקרופאגים שמקורם במונוציטים מתחילים לעלות על מספר המיקרוגליות, מה שמצביע על כך שהדומיננטיות של מקרופאגים שמקורם במונוציטים במיקרו-סביבה של הגידול מועילה לסרטן. התחמקות מהתגובה החיסונית.

אכן, מקרופאגים שמקורם במונוציטים, אך לא מיקרוגליה, חסמו את הפעילות של תאי T (תאי חיסון שהורסים תאי גידול) במודלים פרה-קליניים ובמטופלים. הצוות אישר זאת על ידי הערכת מודלים פרה-קליניים של גליובלסטומה עם מספר מופחת באופן מלאכותי של מקרופאגים שמקורם במונוציטים.

כצפוי, מודלים עם פחות מקרופאגים ממאירים במיקרו-סביבה של הגידול הראו תוצאות משופרות בהשוואה למודלים סטנדרטיים של גליובלסטומה.

גליובלסטומה מהווה קצת יותר ממחצית מכלל הגידולים הממאירים המתעוררים במוח, והפרוגנוזה עבור חולים שאובחנו עם מחלה זו היא גרועה ביותר: רק 25% מהחולים שורדים את השנה הראשונה לאחר האבחנה. גליובלסטומה מסוכנת לא רק בגלל מיקומה במוח, אלא גם בגלל המיקרו-סביבת הגידול המדכאת את מערכת החיסון, אשר הופכת את הגליובלסטומה לעמידה בפני טיפולים אימוניות המבטיחים.

על ידי תכנות תאי חיסון מסוימים, כגון מקרופאגים (מקרופאגים שמקורם במונוציטים ומיקרוגליה), כך שיפעלו למען הגידול ולא נגדו, גליובלסטומה יוצרת לעצמה מיקרו-סביבה של הגידול המאפשרת לסרטן לצמוח בצורה אגרסיבית תוך התחמקות אנטי-סרטנית. תגובות חיסוניות.

לברר את המנגנון

לאחר שאישרה את תפקידם של מקרופאגים שמקורם במונוציטים, המעבדה של Weglia ביקשה להבין בדיוק כיצד תאי החיסון הקשורים לסרטן פועלים נגד המערכת החיסונית.

הם רצפו מקרופאגים כדי לקבוע אם לתאים יש דפוסי ביטוי גנים חריגים שעשויים להצביע על גנים הממלאים תפקיד בדיכוי חיסוני, וכן בדקו את הדפוסים המטבוליים של מקרופאגים כדי להבין אם ביטוי גנים לא תקין קשור למטבוליזם.

ניתוח גנים ומטבוליזם הוביל אותם למטבוליזם של גלוקוז. סדרה של בדיקות הראתה שמקרופאגים שמקורם במונוציטים עם חילוף חומרים מוגבר של גלוקוז וביטוי של GLUT1, מעביר הגלוקוז העיקרי, חסמו את תפקוד תאי ה-T על ידי שחרור אינטרלוקין-10 (IL-10).

הצוות הוכיח שגליובלסטומה משבשת את חילוף החומרים של גלוקוז במקרופאגים אלה, וגורמת להם להפוך לדיכוי חיסון.

לקטילציה של היסטון ותפקידו

חוקרים גילו שהמפתח לפעילות מדכאת החיסון של מקרופאגים שמקורם במונוציטים הקשורים לחילוף החומרים של גלוקוז טמון בתהליך הנקרא "לקטילציה היסטון". היסטונים הם חלבונים מבניים בגנום הממלאים תפקיד מפתח בביטוי של גנים כגון IL-10 בהקשרים מסוימים.

על ידי חילוף חומרים מהיר של גלוקוז, מקרופאגים שמקורם במונוציטים מייצרים לקטט, תוצר לוואי של חילוף החומרים של גלוקוז. היסטונים יכולים להפוך ל"לקטילטים" (כלומר, לקטט משולב בהיסטונים) כך שארגון ההיסטון מקדם את הביטוי של IL-10, המיוצר על ידי מקרופאגים שמקורם במונוציטים כדי לתמוך בצמיחת תאי סרטן.

פתרון בעיות

אבל איך אפשר לעצור את הפעילות המדכאת את מערכת החיסון של מקרופאגים שמקורם במונוציטים הקשורים לחילוף החומרים של גלוקוז? ד"ר Veglia וצוותו זיהו פתרון אפשרי: PERK, אנזים שהם זיהו כמווסת של חילוף החומרים של גלוקוז וביטוי GLUT1 במקרופאגים.

במודלים פרה-קליניים של גליובלסטומה, התמקדות ב-PERK שיבשה את הלקטילציה ההיסטון ואת הפעילות המדכאת את מערכת החיסון של מקרופאגים, ובשילוב עם אימונותרפיה, חסמה את התקדמות הגליובלסטומה וגררה חסינות ארוכת טווח שהגנה על המוח מפני צמיחה מחודשת של הגידול, מה שמרמז על מיקוד ל-PERK-היסטון ציר הלקטילציה יכול להיות אסטרטגיה מעשית להילחם בסרטן המוח הקטלני הזה.