כיצד נויטרופילים לא תקינים מסייעים להתפשטות סרטן ריאות?

סרטן ריאות נותר בעיית בריאות עולמית מובילה, הגורמת למספר הגדול ביותר של מקרי מוות הקשורים לסרטן ברחבי העולם. מרכזי בהתפתחותו הוא המיקרו-סביבה של הגידול, הכוללת אינטראקציות מורכבות עם תאי חיסון כמו נויטרופילים. נויטרופילים נחשבו בתחילה מועילים בשל פעילותם נוגדת הגידול בשלבים מוקדמים של סרטן, אך כיום מובן שהם ממלאים תפקיד כפול, ועשויים לקדם גרורות בסרטן תחת השפעת סביבת הגידול.

מחקר פורץ דרך מאוניברסיטת שוג'ואו לרפואה, שפורט בכתב העת Cancer Biology & Medicine, חושף מנגנון חדש שבאמצעותו נויטרופילים מאיצים את התקדמות סרטן הריאות. מחקר זה מדגיש תפקיד מפתח של נויטרופילים - בדרך כלל המגיבים הראשונים לדלקת - כשהם מאמצים תפקידים פרו-גידוליים בסביבת הסרטן, ומשפיעים באופן משמעותי על הדינמיקה של גרורות סרטניות.

המחקר בוחן את תפקידי הציר PARP-1/Alox5/MMP9 בוויסות הפעלת נויטרופילים הקשורים לסרטן ריאות ובכך לקדם את התקדמות סרטן הריאות. נויטרופילים, המופעלים על ידי תאי סרטן ריאות, מקיימים אינטראקציה עם PARP-1, אשר לאחר מכן משתף פעולה עם חלבון אחר, ALOX5. אינטראקציה זו חשובה משום שהיא מגבירה את ייצור MMP-9, אנזים חיוני לפירוק מבני רקמות ולקידום פלישת סרטן וגרורות.

באמצעות טכניקות כגון אימונוהיסטוכימיה, המחקר בוחן חדירת נויטרופילים לרקמת סרטן ריאות ומשתמש בניסויים במבחנה כדי לנתח את השפעותיהם על התנהגות תאי סרטן ריאות. ויסות מטה של ביטוי גנים ועיכוב פרמקולוגי של PARP-1 מבהירים עוד יותר את תפקידו בתהליך זה.

תוצאות אלו, שאושרו במודלים של עכברים, מראות כי חסימת PARP-1 יכולה להפחית משמעותית את צמיחת הגידול, ולהאיר את הקשר המורכב בין מערכת החיסון לסרטן, תוך הדגשת כי עיכוב סינרגטי של PARP-1 עשוי להיות מועיל לטיפול בסרטן ריאות.

סכמטיקה של מנגנון PARP-1-ALOX5 בתיווך נויטרופילים בתיווך MMP-9 בסרטן ריאות. נויטרופילים שחדרו מוגברים ברקמות הריאה של הסרטן ויש להם קורלציה שלילית עם הפרוגנוזה של המטופל. לאחר חשיפה לנויטרופילים בתאי סרטן ריאות, PARP-1 מקיים אינטראקציה עם ALOX5 ומשפר את ייצוב החלבון באמצעות PARillation של ALOX5. מטבוליטים מוגברים של ALOX5 מקדמים ייצור MMP-9 באמצעות הפעלת מסלולי ERK ו-p38 MAPK. חסימת PARP-1 עם AG14361 או ALOX5 עם Zileuton מפחיתה את ייצור MMP-9 ומחלישה את התקדמות סרטן הריאות המושרה על ידי נויטרופילים. מקור: Cancer Biology & Medicine (2024). DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2023.0248

ד"ר ג'וניאן ג'נג, המחבר הראשי של המחקר, ציין: "מחקר זה לא רק משפר את הבנתנו את האינטראקציות הביולוגיות בין תאי סרטן ריאות ונויטרופילים, אלא גם סולל את הדרך לטיפולים ממוקדים חדשים שיכולים להפסיק את האינטראקציות הללו ולשפר באופן פוטנציאלי את התוצאות עבור החולים."

לממצאים אלו השלכות משמעותיות, המצביעות על כך שמיקוד במסלול PARP-1-ALOX5-MMP-9 עשוי להיות גישה מבטיחה לדיכוי פעילות פרוטומור נויטרופילים בסרטן ריאות. אסטרטגיה זו עשויה להוביל לטיפולים חדשניים המאטים את התקדמות סרטן הריאות ומשפרים את יעילות הטיפולים הנוכחיים.