חלבונים בדם עשויים להזהיר מפני סרטן יותר משבע שנים לפני שהוא מאובחן

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature Communications, חוקרים בריטים בחנו קשרים בין 1,463 חלבוני פלזמה ל-19 סוגי סרטן באמצעות גישות תצפיתיות וגנטיות במשתתפים מבנק הביולוגי של בריטניה. הם מצאו 618 קשרים בין חלבונים לסרטן ו-317 סמנים ביולוגיים לסרטן, כולל 107 מקרים שהתגלו בשבע השנים שלפני אבחון הסרטן.

חלבונים ממלאים תפקיד מפתח ברוב התהליכים הביולוגיים, כולל התפתחות סרטן, וחלקם גורמי סיכון ידועים או סמנים ביולוגיים לסרטן. בעוד שמחקרים קודמים זיהו חלבונים בודדים הקשורים לסרטן, שיטות פרוטאומיקה מרובות-ממדים חדשות מאפשרות הערכה סימולטנית של חלבונים בקנה מידה גדול, במיוחד כאלה שנותרו לא נחקרו בהקשר של סיכון לסרטן.

מחקרים פרוספקטיביים מתמודדים עם אתגרים עקב בלבול והטיה, אך וריאציות גנטיות המשפיעות על רמות החלבון מספקות ראיות נוספות. גורמים מנבאים גנטיים, במיוחד cis-pQTLs (לוקוסי תכונות כמותיים של חלבונים), מספקים ראיות חזקות לקשרים בין חלבונים לסרטן. שילוב גישות תצפיתיות וגנטיות מגביר את הסבירות לזיהוי חלבונים שעשויים להיות קשורים סיבתי להתפתחות והתקדמות סרטן.

גישה משולבת זו מסייעת להבין טוב יותר את הביולוגיה של הסרטן, לזהות מטרות טיפוליות ולגלות סמנים ביולוגיים לאבחון. לכן, במחקר זה, החוקרים השתמשו באסטרטגיית מולטי-אומיקס משולבת המשלבת ניתוחי עוקבה פרוספקטיביים ואקסומים כדי לזהות חלבונים שעשויים להיות מעורבים באטיולוגיה של הסרטן.

המחקר השתמש בנתונים מבנק הביולוגי הבריטי, קבוצה פרוספקטיבית של 44,645 מבוגרים (לאחר אי הכללות), בגילאי 39-73 שנים, עם מעקב חציוני של 12 שנים. המשתתפים עברו הערכה שכללה שאלון, מדידות אנתרופומטריות ואיסוף דגימות דם. דגימות פלסמה נותחו באמצעות מבחן Olink Proximity Extension כדי לכמת 1463 חלבונים. נתוני רישום סרטן ומוות הושגו באמצעות קישור לרישומים לאומיים. נתוני ריצוף אקסומים שימשו לבחינת קשרים גנטיים עם רמות חלבון.

תוצאות ודיון ניתוחים תצפיתיים כללו 4921 מקרים של סרטן בגיל חציוני של 66.9 שנים. נמצא כי אנשים שפיתחו סרטן היו בעלי גיל מבוגר יותר, רמות התמכרות גבוהות יותר והיסטוריה משפחתית של סרטן בהשוואה למדגם הכללי של הניתוח. נשים עם סרטן ילדו פחות ילדים, תחילת וסת מוקדמת יותר, רמות גבוהות יותר של גיל מעבר לאחר גיל המעבר, שימוש בטיפול הורמונלי חלופי והיעדר שימוש בגלולות למניעת הריון.

סך של 371 חלבונים הראו קשרים משמעותיים עם הסיכון לסוג אחד לפחות של סרטן, וכתוצאה מכך נמצאו 618 קשרים בין חלבונים לסרטן. מבין הקשרים הללו, 304 היו קשורים לחלבונים מועשרים בביטוי mRNA ברקמות או תאים ממקור סרטני. רוב הקשרים נמצאו עבור חלבונים הקשורים לסרטן המטולוגי עם ביטוי גבוה של mRNA בתאי B או T, אך נמצאו קשרים גם עם חלבונים עם ביטוי גבוה של mRNA ברקמות שונות אחרות, כגון כבד, כליה, מוח, קיבה, ריאה, מעי גס, ושט ורירית הרחם.

גידולים המטולוגיים ממאירים, כולל לימפומה שאינה הודג'קין (NHL), לימפומה מפושטת של תאי B גדולים שאינה הודג'קין (לימפומה שאינה הודג'קין של תאי DLB), לוקמיה ומיאלומה נפוצה, היוו יותר ממחצית הקשרים שזוהו.

קשרים משמעותיים כללו TNFRSF13B ו-SLAMF7 עם הסיכון למיאלומה נפוצה, PDCD1 ו-TNFRSF9 עם הסיכון ל-NHL, ו-FCER2 ו-FCRL2 עם הסיכון ללוקמיה. בנוסף, נמצאו קשרים עם סרטן הכבד (למשל, IGFBP7 ו-IGFBP3), סרטן הכליות (למשל, HAVCR1 ו-ESM1), סרטן ריאות (למשל, WFDC2 ו-CEACAM5), סרטן הוושט (למשל, REG4 ו-ST6GAL1), סרטן המעי הגס (למשל, AREG ו-GDF15), סרטן הקיבה (למשל, ANXA10 ו-TFF1), סרטן השד (למשל, STC2 ו-CRLF1), סרטן הערמונית (למשל, GP2, TSPAN1 ו-FLT3LG), סרטן רירית הרחם (למשל, CHRDL2, KLK4 ו-WFIKKN1) וסרטן השחלות (למשל, DKK4 ו-WFDC2).

נמצאו פחות קשרים עבור סרטן הלבלב, בלוטת התריס, מלנומה או סרטן השפתיים והפה. ניתוחי מסלול המחלה מצביעים על כך שתגובה חיסונית אדפטיבית עשויה למלא תפקיד בסרטן המטולוגי. הטרוגניות מינימלית נמצאה לאחר ריבוד קשרים לפי מין.

סך של 107 קשרים בין חלבונים לסרטן נותרו משמעותיים שבע שנים לאחר איסוף דם, וניתוחים גנטיים תמכו ב-29 מהם. בנוסף, ארבעה קשרים נתמכו הן על ידי נתונים ארוכי טווח (מעל 7 שנים) והן על ידי ניתוחים הכוללים cis-pQTL וציוני גנטיקה של חלבוני אקסום (exGS): NHL נקשר ל-CD74 ו-TNFRSF1B, לוקמיה ל-ADAM8, וסרטן ריאות ל-SFTPA2. התוצאות זיהו 38 חלבונים הקשורים לסיכון לסרטן שהם גם מטרות לתרופות שאושרו כיום, דבר המצביע על הפוטנציאל שלהם לשימוש טיפולי להפחתת הסיכון לסרטן.

למרות שזהו מחקר הקוהורט הגדול ביותר שבחן חלבונים במחזור הדם וסרטן, הניתוח הוגבל לרמות חלבון בסיסיות, דבר שייתכן שהוביל להערכת חסר של הסיכונים עקב רגרסיה מוטה לממוצע. כמו כן, הייתה עוצמת מחקר מוגבלת עבור סוגי סרטן נדירים ואוכלוסיות חסרות ייצוג, מה שדרש מחקרים נוספים בקבוצות מגוונות.

לסיכום, המחקר זיהה מספר קשרים בין חלבוני דם לסיכון לסרטן, שרבים מהם התגלו עד שבע שנים לפני אבחון הסרטן. ניתוחים גנטיים אישרו את תפקידם הפוטנציאלי בהתפתחות סרטן. בנוסף, הממצאים עשויים לסייע בזיהוי חלבונים שעשויים להקל על גילוי מוקדם של שלבי סרטן אצל אנשים בסיכון, ולהציע סמנים ביולוגיים מבטיחים לאבחון מוקדם ולשיפור תוצאות המטופלים.