חלבון מפתח שזוהה במניעת אובדן עצם באוסטיאופורוזיס

אוסטאופורוזיס, מצב המאופיין בעצמות נקבוביות ושבירות, מהווה איום משמעותי על בריאות השלד. עצמות, בהיותן התמיכה המבנית העיקרית של גוף האדם, מספקות תמיכה חיונית. כאשר מסת העצם יורדת, זה לא רק פוגע בתמיכה זו, אלא גם פוגע בתפקוד הכללי, מה שמוביל לירידה באיכות החיים.

ככל שהשכיחות של אוסטיאופורוזיס עולה באוכלוסיה המזדקנת, העומס על משאבי הבריאות לטיפול ארוך טווח עולה. לכן, יש צורך להבין את המנגנונים התורמים להתפתחות אוסטאופורוזיס ולפתח טיפולים ממוקדים יעילים כדי למזער את השפעתה ארוכת הטווח.

אוסטאובלסטים ואוסטאוקלסטים הם שני סוגים של תאים הממלאים תפקיד מפתח בתחזוקה ועיצוב מחדש של רקמת העצם. בעוד אוסטאובלסטים הם תאים יוצרי עצם ואחראים לסינתזה ושקיעת רקמת עצם חדשה, אוסטאוקלסטים הם תאים מפרקי עצם המעורבים בפירוק והסרה של רקמת עצם ישנה או פגומה.

עלייה בשיעור האוסטאוקלסטים מובילה לאובדן עצם במצבים כמו אוסטאופורוזיס, דלקת מפרקים שגרונית (דלקת מפרקים) וגרורות בעצמות (סרטן שהתפשט לעצמות). אוסטאוקלסטים נובעים מהתמיינות של מקרופאגים או מונוציטים, שהם סוגים של תאי חיסון.

עיכוב התמיינות אוסטאוקלסט עשויה לשמש אסטרטגיה טיפולית למניעת אובדן עצם. עם זאת, המנגנונים המולקולריים המדויקים המווסתים את התהליך המורכב של שיפוץ עצם נותרו לא ברורים.

במחקר חדש, פרופסור Tadayoshi Hayata, מר Takuto Konno וגב' Hitomi Murachi מאוניברסיטת טוקיו למדע, יחד עם עמיתים, התעמקו בוויסות המולקולרי של התמיינות אוסטאוקלסטים. גירוי על ידי קולטן גורם גרעיני kappa B Activator Ligand (RANKL) משרה התמיינות של מקרופאגים לאוסטאוקלסטים.

בנוסף, חלבון מורפוגנטי של עצם (BMP) ומסלולי איתות של גורם גדילה מתמר (TGF)-β היו מעורבים בוויסות של התמיינות אוסטאוקלסטית בתיווך RANKL. במחקר הנוכחי, החוקרים ביקשו לבחון את תפקידו של Ctdnep1, פוספטאז (אנזים שמסיר קבוצות פוספט) שדווח כי הוא מדכא את מסלולי האיתות BMP ו-TGF-β.

המחקר פורסם בכתב העת Biochemical and Biophysical Research Communications.

פרופסור Hayata קובע: "RANKL פועל כ'מאיץ' להבדלות אוסטאוקלסטים. נהיגה במכונית דורשת לא רק מאיץ, אלא גם בלמים. כאן מצאנו ש-Ctdnep1 פועל כ'בלם' בהבחנה בין אוסטאוקלסטים." p>

החוקרים בחנו לראשונה את הביטוי של Ctdnep1 במקרופאגים מעכברים שטופלו ב-RANKL ותאי בקרה ללא טיפול. הם ציינו שביטוי Ctdnep1 לא השתנה בתגובה לגירוי RANKL. עם זאת, הוא התמקם בציטופלזמה בצורה גרנולרית במקרופאגים והתמיין לאוסטאוקלסטים, שונה מהלוקליזציה הפר-גרעינית הרגילה שלו בסוגי תאים אחרים, מה שמרמז על תפקוד הציטופלזמה שלו בהתמיינות אוסטאוקלסט.

בנוסף, נוק-אאוט של Ctdnep1 (ירידה בוויסות הגן) הביא לעלייה במספר האוסטאוקלסטים החיוביים ל-Tartrat-resistent acid phosphatase (TRAP), כאשר TRAP הוא סמן של אוסטאוקלסטים מובחנים.

נוקאאוט של Ctdnep1 הביא לביטוי מוגבר של סמני בידול מרכזיים, כולל "Nfatc1", גורם שעתוק מאסטר המושרה על ידי RANKL להתמיינות אוסטאוקלסטית. תוצאות אלו תומכות ב"פונקציה מעכבת" של Ctdnep1, לפיה הוא מווסת באופן שלילי את ההתמיינות האוסטאוקלסטית. יתרה מכך, נוק-אאוט של Ctdnep1 הביא גם לספיגת סידן פוספט מוגברת, דבר המצביע על תפקיד מעכב של Ctdnep1 בספיגת עצם.

לבסוף, למרות הנוק-אאוט של Ctdnep1 לא שינה את מסלולי האיתות של BMP ו-TGF-β, תאים חסרי Ctdnep1 הראו רמות מוגברות של חלבונים מפוספסים (מופעלים) שהם תוצרים של מסלול האיתות RANKL. תוצאות אלו מצביעות על כך שההשפעה המדכאת של Ctdnep1 על התמיינות אוסטאוקלסטים עשויה שלא להיות מתווך דרך מסלולי האיתות BMP ו-TGF-β, אלא באמצעות ויסות שלילי של מסלול האיתות RANKL ורמות החלבון Nfatc1.

בסך הכל, תוצאות אלו מספקות תובנות חדשות לגבי תהליך ההתמיינות של אוסטאוקלסטים ומזהות מטרות טיפוליות פוטנציאליות שניתן להשתמש בהן לפיתוח טיפולים שמטרתם להפחית אובדן עצם עקב פעילות יתר של אוסטאוקלסטים. בנוסף למחלות המאופיינות באיבוד עצם, Ctdnep1 זוהה גם כגורם סיבתי במדולובלסטומה, גידול מוחי בילדות. המחברים אופטימיים שניתן להרחיב את המחקר שלהם למחלות אנושיות אחרות מעבר למטבוליזם של העצם.

פרופסור Hayata מסכם: "התוצאות שלנו מצביעות על כך ש-Ctdnep1 נדרש למניעת אוסטאוקלסטוגנזה מוגזמת. תוצאות אלו עשויות להרחיב את הידע כיצד רשת הזרחון-דה-פוספורילציה שולטת בהתמיינות אוסטאוקלסטים ועשויות לספק אסטרטגיות טיפוליות חדשות לטיפול במחלות עצם הקשורות פעילות אוסטאוקלסטית מוגזמת."