תסמונת אנטי-פוספוליפידים והפלה של הריון

תסמונת אנטי-פוספוליפיד היא הגורם השכיח ביותר לסיבוכים טרומבופיליים ולאובדן הריון כרוני הנלווה. ישנו הבחנה בין תסמונת אנטי-פוספוליפיד ראשונית לתסמונת משנית - בנוכחות מחלה אוטואימונית (לרוב מדובר בזאבת אדמנתית מערכתית). אין הבדל גדול בכל הפרמטרים בין תסמונת אנטי-פוספוליפיד ראשונית לתסמונת משנית, רק תסמינים של מחלה אוטואימונית מתווספים לתסמונת המשנית. קיימת גם "תסמונת אנטי-פוספוליפיד קטסטרופלית".

הגורם לתסמונת האנטי-פוספוליפידים נותר לא ברור, אך סבורים כי זיהומים ויראליים ממלאים תפקיד. הפתוגנזה של תסמונת האנטי-פוספוליפידים קשורה לנוגדנים עצמיים בעלי ספציפיות הטרוגנית המכוונים כנגד פוספוליפידים בעלי מטען שלילי או חלבונים הקושרים פוספוליפידים.

בהתבסס על מחקרים רבים, קבוצת עבודה של מומחים בתחום זה אימצה את הקריטריונים הבאים לתסמונת אנטי-פוספוליפידים בסימפוזיון האחרון שלה בספטמבר 2000 בצרפת, כדי לאפשר השוואה בין מחקרים שנערכו במדינות שונות.

קריטריונים לסיווג והגדרה של AFS

קריטריונים קליניים

פקקת בכלי דם - אירוע קליני אחד או יותר של פקקת עורקית, ורידית בכל רקמה או איבר. יש לאשר את הפקקת באמצעות בדיקת דופלר או בדיקה היסטולוגית, למעט פקקת של ורידים שטחיים קטנים. לאישור היסטולוגי, פקקת לא צריכה להיות מלווה בתהליכים דלקתיים בדופן כלי הדם.

במהלך ההריון:

• מקרה מוות אחד או יותר, שלא היה ברור, של עובר תקין מבחינה מורפולוגית, לפני גיל 10 שבועות הריון, עם מורפולוגיה תקינה כפי שנקבע על ידי אולטרסאונד או בדיקה ישירה של העובר.
• לידה מוקדמת אחת או יותר של יילודים תקינים מבחינה מורפולוגית לפני 34 שבועות הריון עקב רעלת הריון או רעלת הריון, או אי ספיקה חמורה שליה.
• שלוש סיבות או יותר לא ברורות להפלות ספונטניות לפני 10 שבועות להריון אצל האם לאחר שלילת סיבות אנטומיות, הורמונליות וגנטיות להפסקת הריון.

קריטריונים למעבדה:

• נוגדנים אנטי-קרדיוליפין מסוג IgG ו/או IgM בדם, בטיטר בינוני או גבוה פעמיים או יותר ברציפות בבדיקה במרווח של 6 שבועות, נבדקו על ידי מבחן אימונו-אנזים סטנדרטי לנוגדנים אנטי-קרדיוליפין תלויי בטא-2-גליקופרוטאין-1.
• נוגד קרישה לזאבת נמצא בפלזמה בשתי הזדמנויות רצופות או יותר, כאשר נבדק בהפרש של 6 שבועות זה מזה, כפי שנקבע לפי הנחיות האגודה הבינלאומית לפקקת והמוסטזיס כדלקמן:
  • הארכת זמן קרישה תלוי פוספוליפידים בבדיקות קרישה: זמן טרומבופלסטין חלקי מופעל (APTT); זמן קרישה של עיזים; בדיקת ארס נחשים; הארכת זמן פרותרומבין, זמן טקסטרין.
  • אי תיקון זמן הקרישה בבדיקת סקר כאשר מעורבב עם פלזמה תקינה ודלה בטסיות דם.
  • קיצור או תיקון של זמן קרישה ממושך על ידי הוספת עודף פוספוליפידים לבדיקת הסינון.
  • שלילת מחלות קוגולופתיה אחרות, כלומר מעכב פקטור VIII, הפרין וכו'.

הבדיקות הבאות אינן נכללות בקריטריונים המעבדתיים: רמות נמוכות של נוגדנים אנטי-קרדיוליפין, נוגדנים אנטי-קרדיוליפין IgA, נוגדן אנטי-בטא2-גליקופרוטאין-1, נוגדנים לפרותרומבין, אנקסין או פוספוליפידים ניטרליים, תגובת וסרמן חיובית כוזבת.

קבוצת העבודה סבורה כי שיטות אלו דורשות מחקר נוסף. באשר לאנטי-בטא2-גליקופרוטאין-1, אשר רוב החוקרים מאמינים כי הוא ממלא תפקיד מפתח בהתפתחות תרומבופיליה, בדיקה זו דורשת סטנדרטיזציה פנימית במעבדה ושיפור טכני. ייתכן שבעתיד, בדיקה זו תהיה הקריטריון העיקרי באבחון תסמונת אנטי-פוספוליפידים.

כיום, פורסמו מחקרים על תפקידם של נוגדנים מסוג IgA ו-IgG כנגד בטא2-גליקופרוטאין-1 בהתפתחות תסמונת אנטי-פוספוליפידים. בקבוצות של נשים עם תמונה קלינית של תסמונת אנטי-פוספוליפידים בהיעדר נוגדנים כנגד קרדיוליפין ו-LA, זוהתה רמה גבוהה של נוגדנים אלה.

על פי נתונים ספרותיים, שכיחות תסמונת האנטי-פוספוליפידים בקרב חולות עם אובדן הריון חוזר היא 27-42%.

שכיחות האוכלוסייה של מצב זה לא נחקרה בארצנו, אך בארה"ב היא עומדת על 5%.

ישנם שני סוגים של נוגדנים אנטי-פוספוליפידים הנוצרים תחת השפעת גירויים אנדוגניים:

1. נוגדנים אנטי-פוספוליפידים המאריכים תגובות קרישה תלויות-פוספוליפידים במבחנה על ידי השפעה על הקישור התלוי ב-Ca2 ⁺ של פרותרומבין וגורמים Xa, Va במהלך הרכבת קומפלקס פרותרומבין-אקטיבטור (פרותרומבינאז) - נוגד קרישה של זאבת (LA);
2. נוגדנים אנטי-פוספוליפידים הנקבעים על ידי בדיקות אימונולוגיות המבוססות על קרדיוליפין הם נוגדנים אנטי-קרדיוליפין (ACA).

נוגדנים עצמיים לפוספוליפידים יכולים להיווצר תחת השפעת גירויים אקסוגניים ואנדוגניים. גירויים אקסוגניים קשורים בעיקר לאנטיגנים זיהומיים, הם מובילים להיווצרות נוגדנים חולפים שאינם גורמים להפרעות תרומבואמבוליות. דוגמה לנוגדנים אקסוגניים אנטי-פוספוליפידים כאלה הם נוגדנים שזוהו בתגובת וסרמן.

נוגדנים הנוצרים תחת השפעת גירויים אנדוגניים קשורים לשיבוש המוסטאזיס של האנדותל. נוגדנים אנטי-פוספוליפידים אלה גורמים להפרעות תרומבואמבוליות, הקשורות לעיתים קרובות לשבץ מוחי, התקפי לב אצל צעירים, פקקות ותרומבואמבוליזם אחר, והתפתחות תסמונת סנדון. הסבר לתופעה זו התקבל בשנים האחרונות, כאשר נקבע כי לצורך קישור נוגדנים הקיימים בסרום של חולים עם מחלות אוטואימוניות, אך לא זיהומיות, לקרדיוליפין, נדרשת נוכחות של רכיב פלזמה (קופקטור), אשר זוהה כבטא-גליקופרוטאין-1 בטא1-GP-1. במחקר מפורט יותר של תופעה זו, מדענים הראו כי נוגדנים לקרדיוליפין שבודדו מסרום של חולים עם מחלות אוטואימוניות הגיבו עם קרדיוליפין רק בנוכחות uGP-1, בעוד שקישור נוגדנים לקרדיוליפין (AKA) המסונתזים בחולים עם מחלות זיהומיות שונות (מלריה, מונונוקלאוזיס זיהומית, שחפת, הפטיטיס A ועגבת) לא דרש קופקטור במערכת. יתר על כן, הוספת beta2-GP-1 עיכבה במקרים מסוימים את האינטראקציה של סרום של חולים במחלות זיהומיות עם קרדיוליפין. בניתוח קליני של התוצאות שהתקבלו, התברר כי התפתחות סיבוכים טרומבוטיים הייתה קשורה לסינתזה של נוגדנים תלויי-קופקטור לקרדיוליפין. עם זאת, על פי נתונים אחרים, אפילו בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים, למרות נוכחות של beta2-GP-1, יכולתם של נוגדנים לפוספוליפידים (APA) לתקשר עם קרדיוליפין נקבעת על ידי מספר גורמים נוספים. לפיכך, קישור נוגדנים אנטי-פוספוליפידים בעלי אבידיות נמוכה לקרדיוליפין תלוי במידה רבה יותר בנוכחות קופקטור במערכת מאשר נדרש במקרה של נוכחות נוגדנים בעלי אבידיות גבוהה בסרום של חולים. להיפך, AE Gharavi (1992) מדגיש שתלות בקופקטורים אופיינית לנוגדנים בעלי אבידיות גבוהה. מוקדם יותר, כאשר נחקרו סרום של חולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים, הוכח כי בסרום הדם שלהם, בנוסף לנוגדנים אנטי-פוספוליפידים, יש מספר רב של חלבונים שונים הקושרים פוספוליפידים המגיבים עם פוספוליפידים אניוניים (אפוליפופרוטאינים, ליפוקורטינים, חלבון נוגד קרישה שליה, מעכבי קרישה, חלבון C-ריאקטיבי וכו').

הנתונים הנ"ל מצביעים על קיומן של לפחות שתי אוכלוסיות של נוגדנים הקושרים קרדיוליפין. לחלקם (הנוגדנים ה"זיהומיים") יש את היכולת לזהות ישירות אפיטופים בעלי מטען שלילי של פוספוליפידים, בעוד שאחרים (הנוגדנים ה"אוטואימוניים") מגיבים עם אפיטופ מורכב המורכב מפוספוליפיד ו-beta2-GP-1, ואולי גם עם חלבונים אחרים הקושרים פוספוליפידים.

התפתחות סיבוכים טרומבוטיים קשורה לסינתזה של נוגדנים "אוטואימוניים" (תלויים בקופקטורים).

בפרקטיקה המיילדותית, נוגד קרישה של זאבת הוא בעל חשיבות רבה. ההערכה היא שגילוי נוגד קרישה של זאבת בדם הוא ביטוי איכותי להשפעת רמות מסוימות של נוגדנים עצמיים לפוספוליפידים (קרדיוליפין, פוספטידילאתנול, פוספטידיכולין, פוספטידילסרין, פוספטידילינאזיטול, חומצה פוספטידילית) על מצב ההמוסטזיס.

גישה מעניינת ביותר לפירוש ההיבטים החיסוניים של הפלה מוצגת בעבודותיהם של א. ביר וג'. קוואק (1999, 2000). המחברים מזהים 5 קטגוריות של הפרעות חיסוניות שהן הגורם להפלה רגילה, כישלונות בהפריה חוץ גופית וצורות מסוימות של עקרות.

1. קטגוריה I - תאימות בני זוג לפי מערכת HLA וקשר של אנטיגני HLA ידועים כיום עם תפקוד לקוי של הרבייה. תאימות HLA, לדברי המחברים, מובילה ל"הסוואה" לא יעילה של השליה והופכת אותה לנגישה להתקפה חיסונית של האם.
2. קטגוריה II - תסמונת אנטי-פוספוליפידים הקשורה לזרימת נוגדנים אנטי-פוספוליפידים. שכיחות תסמונת האנטי-פוספוליפידים בקרב חולות עם הפלה רגילה היא 27-42%. הבסיס הפתוגנטי להשלמת הריון לא מוצלחת ב-APS הוא סיבוכים טרומבוטיים המתרחשים ברמת מאגר השליה הרחמית. בנוסף, פוספטידילסרין ופוספטידילתאנלמין ממלאים תפקיד חשוב בתהליך ההשרשה, כ"דבק מולקולרי". בנוכחות נוגדנים לפוספוליפידים אלה, ההתמיינות של ציטוטרופובלסט לסינציטוטרופובלסט עלולה להיפגע, מה שמוביל למוות של ההריון בשלבים המוקדמים.
3. קטגוריה III של הפרעות אימונולוגיות כוללת נוגדנים אנטי-גרעיניים ואנטי-היסטונים, המהווים 22% מההפלות שמקורן במערכת החיסון. בנוכחות נוגדנים אלה, ייתכן שלא יהיו ביטויים של מחלות אוטואימוניות, אך ניתן למצוא שינויים דלקתיים בשליה.
4. קטגוריה IV - נוכחות נוגדנים נגד זרע. קטגוריה זו של הפרעות אימונולוגיות מופיעה ב-10% מהחולות עם הפלה רגילה ועקרות. נוגדנים נגד זרע מתגלים אצל נשים עם נוגדנים אנטי-פוספוליפידים לסרין או אתנולמין.
5. קטגוריה V היא החמורה ביותר, והיא כוללת 45% מהנשים עם כישלונות בהפריה חוץ גופית עקב הפרעות השרשה. קטגוריה זו מחולקת למספר חלקים.

סעיף 1 קשור לעלייה בתכולת הקוטלים הטבעיים CD 56 בדם מעל 12%. לדברי המחברים, עם עלייה ב-CD 56+ מעל 18%, העובר תמיד מת. סוג זה של תאים נקבע הן בדם והן ברירית הרחם. בנוסף לתפקוד הציטוטוקסי, הם מסנתזים ציטוקינים מעודדי דלקת, כולל TNFa. כתוצאה מעודף ציטוקינים מעודדי דלקת, תהליכי ההשרשה מופרעים, תאי טרופובלסט ניזוקים, ובהמשך מתפתחת אי ספיקה של טרופובלסטים, שליה ומוות של העובר/עובר (נתונים דומים התקבלו על ידי מחברים אחרים).

החלק השני של קטגוריית V קשור להפעלת תאי CD19+5+. רמה מעל 10% נחשבת פתולוגית. המשמעות העיקרית של תאים אלה קשורה לייצור נוגדנים להורמונים החיוניים להתפתחות תקינה של הריון: אסטרדיול, פרוגסטרון, גונדוטרופין כוריוני. בנוסף, עשויים להופיע נוגדנים להורמוני בלוטת התריס והורמוני גדילה. עם הפעלה פתולוגית של CD 19+5+, מתפתחת אי ספיקה בשלב הלוטאלי, תגובה לא מספקת לגירוי ביוץ, תסמונת "שחלות עמידות", "הזדקנות" מוקדמת של השחלות וגיל המעבר מוקדמת. בנוסף להשפעה הישירה על ההורמונים המפורטים, עם פעילות מוגזמת של תאים אלה, קיים מחסור בתגובות הכנה להשרשה באנדומטריום ובמיומטריום, ומאוחר יותר ברקמת הדצידואלה. זה מתבטא בתהליכים דלקתיים ונמקיים בדצידואלה, בשיבוש היווצרות פיברינואידים ובשקיעת פיברין מוגזמת.

סעיף 3 מקושר לתכולה גבוהה של תאי CD 19+5+, המייצרים נוגדנים לנוירוטרנסמיטרים, כולל סרוטונין, אנדורפינים ואנקפלינים. נוגדנים אלה תורמים לעמידות השחלתית לגירוי, משפיעים על התפתחות המיאומטריום ותורמים לירידה במחזור הדם ברחם במהלך ההשרשה. בנוכחות נוגדנים אלה, מטופלות עלולות לסבול מדיכאון, פיברומיאלגיה, הפרעות שינה ומצבי פאניקה.

גישה מובחנת שכזו מאפשרת גישה אינדיבידואלית לפתרון סוגיית תפקידם של היבטים חיסוניים שונים ביצירת אובדן הריון רגיל. למרבה הצער, חלוקה ברורה שכזו אינה עובדת בפועל הקליני. לרוב, לחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים עשויים להיות נוגדנים ל-hCG ונוגדנים נגד בלוטת התריס וכו'.

בשנים האחרונות נדונה בהרחבה בעיית היחסים האלואימוניים בנוגע לתאימות של אנטיגני HLA. חוקרים רבים מטילים ספק בקיומה של בעיה זו, בהתחשב בכך שאנטיגני HLA אינם באים לידי ביטוי על הטרופובלסט. מחקר על בעיה זו הועלה עוד בשנות ה-70. מספר חוקרים סברו כי רגישות של לויקוציטים, כמו רגישות של כדוריות דם אדומות, מלווה בהפלה ספונטנית. בהריון עם קונפליקט Rh ו-ABO, הסיבוך השכיח ביותר של ההריון הוא איום הפסקת ההריון. אך גם ללא רגישות, איום הפסקת ההריון הוא הסיבוך השכיח ביותר. גם במקרה של נזק חמור לעובר ומותו ממחלה המוליטית, הפסקת ההריון לרוב אינה מתרחשת באופן ספונטני. העבודה שערכנו במשך מספר שנים הראתה כי להפלה רגילה, ככלל, אין קשר אטיולוגי ישיר עם רגישות Rh ו-ABO. הפסקות תכופות, במיוחד לאחר 7-8 שבועות (הזמן בו מופיע גורם Rh בעובר), עלולות להוביל לרגישות, מה שמסבך את מהלך ההריון. בעת ניהול הריון כזה, מתעוררות בעיות מורכבות. האם כדאי לבדוק ולטפל בהפלה רגילה אם למטופלת יש רגישות ל-Rh, שכן על ידי שמירה על ההריון בשלבים המוקדמים, ניתן לקבל עובר עם צורה בצקתית של מחלת המוליטית בשלבים מאוחרים יותר.

תשומת לב מיוחדת בספרות מוקדשת לתפקידם של אנטיגני היסטוקומפטביליות בהפלה. ההסתברות לאלו-סנסיטיזציה של האורגניזם האימהי לאנטיגנים של לויקוציטים עובריים היא גבוהה למדי, בהתחשב בהיווצרותם המוקדמת וביכולתם לחדור לשליה. שאלת התפקיד האטיולוגי של רגישות לויקוציטים נחשבת שנויה במחלוקת ביותר. חוקרים רבים מקשרים מבחינה אטיולוגית לויקוסנסיטיזציה להפלה וממליצים על טיפול מדכא חיסון.

ניתוח הנתונים הראה כי אצל נשים בריאות שעברו הריון מרובה לידות, רגישות נוגדנים נוגדנים לויקוציטים נצפית בתדירות גבוהה בהרבה מאשר אצל נשים הרות עם הפלה רגילה (33.6% ו-14.9%, בהתאמה). יחד עם זאת, מתגלים מספר מאפיינים: אצל נשים שעברו הריונות מרובים שהסתיימו בלידות תקינות, לויקוסנסיטיזציה הייתה בתדירות גבוהה פי 4 מאשר אצל אלו שהריונן הופסק באמצעות הפלה מלאכותית (33.6% לעומת 7.2%, בהתאמה). גילוי תכוף של נוגדנים אלה בדם של נשים בריאות שעברו הריון מרובה לידות הצביע על חוסר הנזק שלהם לתהליכי הרבייה. מצד שני, עלייה בשכיחות הופעת נוגדנים לימפוציטוטוקסיים ולוקואגלוטינציה בדם של נשים בריאות ככל שמספר ההריונות התקינים המסתיימים בלידה עולה, מצביעה על משמעות פיזיולוגית ולא פתולוגית של סוג זה של איזוסנסיטיזציה. ייצור נוגדנים נוגדנים לויקוציטים הוא תהליך טבעי, מכיוון שהעובר מכיל בהכרח אנטיגנים להשתלה שאינם תואמים לאם, והם ככל הנראה מגנים על העובר מפני ההשפעות המזיקות של הלימפוציטים החיסוניים של האם.

על פי נתוני המחקר, במחקר מדדי החסינות התאית אצל נשים הרות עם הפלה, לא ניתן היה למצוא הבדלים ניכרים בינן לבין נשים עם הריון פיזיולוגי. לא נמצא הבדל סטטיסטי בערך תגובת הטרנספורמציה של הבלסט עם פיטוהמגלוטינין, בעוצמת תגובת הטרנספורמציה של הבלסט בתרבית לימפוציטים מעורבת ותכולת האימונוגלובולינים בסרום. יחד עם זאת, במקרה של הפלה, הסרום של נשים עורר באופן משמעותי יותר את החסינות התאית, וגורם חוסם הסרום זוהה בהריון לא מסובך. בהריון פיזיולוגי, 83.3% מהנשים סבלו מהרגישות של לימפוציטים לאנטיגנים עובריים. אצל נשים הרות עם הפלה רגילה, הרגישות התאית הייתה חלשה יותר ופחות שכיחה, והשפעת החסימה של הסרום נעדרה בדרך כלל.

ההבדלים שנחשפו מצביעים על היחלשות של תכונות החסימה של הסרום של נשים בהריון במקרה של איום על הפלה ספונטנית. ככל הנראה, תכונות האימונו-רגולטוריות של סרום הדם ממלאות תפקיד מכריע בהתפתחות ההריון. עם ירידה בתכונות החסימה של הסרום, מופעלים מנגנונים המובילים להפסקת הריון. נתונים דומים הושגו על ידי חוקרים רבים.

תיאוריה זו לגבי תפקיד התכונות החוסמות של הסרום בשמירה על הריון אינה מקובלת על חוקרים רבים. המוטיבציה העיקרית שלהם היא שישנן נשים עם הריונות תקינים שאין להן נוגדנים חוסמים.

יתר על כן, השיטות לקביעת נוגדנים חוסמים אינן סטנדרטיות ובעלות רגישות נמוכה לדיוק ובמעבדות שונות להשגת תוצאות דומות. קביעת נוגדנים חוסמים על ידי תגובה של תרבית לימפוציטים מעורבת סובלת גם ממספר פגמים:

1. שונות בתגובות בין מטופלים שונים ואפילו בין אותם מטופלים אך בוצעו בזמנים שונים;
2. קשיים בהערכת מידת הדיכוי ביחס לפעילות החסימה;
3. רגישות השיטה אינה ידועה;
4. אין סטנדרטיזציה של השיטה והסטנדרטים להערכת התוצאה;
5. אין שיטה אחת ויחידה לפירוש נתונים.

למרות זאת, קבוצות מחקר רבות רואות בעיה זו בין הגורמים האימונולוגיים להפלה. ההנחה היא שנוגדנים חוסמים יכולים לפעול בכמה דרכים. הם יכולים להיות מכוונים נגד קולטנים ספציפיים לאנטיגן על לימפוציטים של האם, מה שמונע את תגובתם לאנטיגנים של רקמת השליה העוברית; או שהם יכולים להגיב עם אנטיגנים של רקמת השליה העוברית ולחסום את זיהוים על ידי לימפוציטים של האם. ההנחה היא גם שנוגדנים חוסמים הם נוגדנים אנטי-אידיוטיפיים, המכוונים נגד צדדים ספציפיים לאנטיגן (אידיוטיפים) של נוגדנים אחרים, כלומר, קולטני אנטיגן על פני השטח של לימפוציטים מסוג T יכולים להיקשר ולכן פעולתם נגד העובר נמנעת. ישנן עדויות לכך שהם יכולים להיות קשורים לאנטיגנים אנטי-HLA-DR ולקולטנים אנטי-Fc של נוגדנים.

בנוסף לחסימת נוגדנים, קיימים נתונים על תפקידם של נוגדנים לימפוציטוטוקסיים כנגד הלימפוציטים של הבעל. רוב החוקרים מאמינים שהם, כמו נוגדנים חוסמים, הם תוצאה של הריון תקין. ב-20% מהם הם מתגלים לאחר ההריון התקין הראשון, והם נמצאים ב-64% מהנשים שילדו בהצלחה ובמספר רב של פעמים. אצל נשים עם הפלה רגילה, הם שכיחים הרבה פחות (בין 9 ל-23%).

בנוסף, ישנם מחקרים המצביעים על כך שנוכחות נוגדנים ספציפיים לנויטרופילים כנגד אנטיגנים אבהיים אצל האם עשויה להיות מלווה בנויטרופניה חמורה אצל העובר. האנטיגנים הספציפיים לנויטרופילים NA1, NA2, NB1 ו-NC1 אופיינו לראשונה על ידי Lalezari ואחרים (1960). אנטיגנים נויטרופילים אחרים NB2, ND1, NE1 התגלו על ידי Lalezari ואחרים (1971), Verheugt F. ואחרים (1978), ClaasF. ואחרים (1979), בהתאמה.

אנטיגני N אינם תלויים באנטיגנים אחרים הנמצאים על פני השטח של נויטרופילים, כגון HLA f. האנטיגנים החשובים ביותר המעוררים ייצור נוגדנים הם אנטיגני NA 1 ו-NB1. תדירות הגילוי של נוגדנים ספציפיים לנויטרופילים משתנה במחקרים שונים מ-0.2% ל-20%. הבדל זה נובע מהעובדה ששיטות לגילוי נוגדנים אלה הפכו זמינות רק לאחרונה ומכיוון שנויטרופניה חמורה בילודים היא נדירה. לרוב, ילדים אלה מפתחים זיהום מוקדם ומתקדמים במהירות רבה לאלח דם. לכן, המחברים ממליצים שכל היילודים עם נויטרופניה לא ברורה, במיוחד פגים, צריכים לבדוק את אמם לנוגדנים לנויטרופילים. נוכחות נוגדנים לנויטרופילים אצל האם אינה גורמת לנויטרופניה, כמו נוגדנים מסוג Rh, בתנאי שהם אינם אוטואימוניים.

אצל נשים עם הפלות חוזרות, ייתכן שיזוהו נוגדנים עצמיים כנגד הלימפוציטים שלהן - נוגדנים עצמיים לימפוציטוטוקסיים, אשר מזוהים ב-20.5% מהמקרים אצל נשים עם הפלות חוזרות, בעוד שהם אינם מזוהים בהריונות תקינים מבחינה פיזיולוגית.

הירידה בתכונות החסימה של הסרום קשורה לתאימות של בני הזוג על ידי האנטיגנים של מערכת HLA (אנטיגנים של לויקוציטים אנושיים). מערכת HLA או בשמה הישן "קומפלקס היסטו-תאימות עיקרי" היא קבוצת גנים שהחלבונים שלהם משמשים כסמני זהות על פני השטח של תאים שונים שאיתם לימפוציטים מסוג T מקיימים אינטראקציה דרך קולטנים משלהם בתגובה החיסונית. הם זוהו לראשונה בתגובת דחיית השתל. HLA מורכב מקבוצת גנים מהמחלקות I, II ו-III הממוקמים על הכרומוזום השישי. למערכת זו יש פולימורפיזם עצום ורק בתוך כרומוזום אחד, מספר הצירופים האפשריים של הגנים שלה הוא ^3x106.

HLA מחלקה I כוללת את לוקוסים HLA-AB ו-C - גנים אלה מייצגים משפחה של פפטידים המגיבים עם תאי T-ציטוטוקסיים (CD8+).

מחלקה II כוללת את לוקוסי HUDP, -DQ ו-DR - הם מקיימים אינטראקציה בעיקר עם תאי T עוזרים (CD4+). האזור של גנים ממחלקה III לוקח חלק מרכזי בתהליכי דלקת, מכיל אללים של רכיבי המשלים C2, C4 ו-Bf (גורם פרופרדין), כמו גם TNF (גורם נמק הגידול) ומספר איזואנזימים. בנוסף, התגלה לאחרונה שמולקולות ממחלקה I מקיימות אינטראקציה גם עם תאי NK, ומונעות ליזיס של תאים.

קבוצה גדולה של אימונוגלובולינים הדומים לקולטני תאי NK נמצאים בכרומוזום 19 - אלה הם מה שנקראים לוקוסים לא קלאסיים HLA-E, -F ו-G. הם גם משתתפים בתגובות חיסוניות, ולוקוס HLA-G של העובר מתבטא בטרופובלסט.

לווריאנטים אלליים של גנים יש תדירות הופעה שונה. אינדיקטור תדירות האללים משמש כסמן גנטי למספר מצבים פתולוגיים.

בשנים האחרונות נחקרו באופן אינטנסיבי מאוד הקשרים של מערכת ה-HLA עם מחלות שונות. נקבע כי מחלות אוטואימוניות כמו דלקת פרקים ומחלת רייטר נצפות ב-95% מהחולים בעלי אלל HLA B27, כלומר כמעט פי 20 יותר ממה שאנטיגן זה נמצא באוכלוסייה.

ב-86.4% מהחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים, נקבע HLA DQ4. אם לבעל יש HLA DQ 201, אמבריוניה תתרחש ב-50% מהמקרים.

אם לבני הזוג יש HLA B14, יש לבדוק אותם לגן תסמונת האדרנוגניטל; עם HLA B18, יש סבירות גבוהה לילד עם הפרעות התפתחותיות.

בהפלה רגילה, נצפתה עלייה בשכיחות ההופעה של אללים מסוימים ופנוטיפים של HLA: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, שכיחותם היא 19%, 9.5%, 19%, 17.5%, 22.2%, 69.6% ו-39.1% לעומת 6.3%, 3.8%, 10.3%, 16.7%, 29.9% ו-22.7%, בהתאמה, אצל נשים עם הריון ללא סיבוכים.

בנוסף לפנוטיפ HLA, חוקרים רבים מאמינים כי תאימות בני זוג על ידי אנטיגני HLA משחקת תפקיד חשוב מאוד. הרעיון המרכזי הוא שעם תאימות על ידי מערכת HLA, נוגדנים הממלאים את תפקיד גורם חוסם אינם מתפתחים. עם תאימות של בני זוג על ידי יותר משני אנטיגני HLA, הסיכון להפלה הוא כמעט 100%.

תאימות בני זוג לפי מערכת HLA וחשיבותה ברבייה נמצאות זה מכבר בתחום תשומת הלב של אימונולוגים ומיילדים. קיים כיוון שלם של מחקר על תפקיד הטיפול בלימפוציטים בטיפול בהפלה רגילה באמצעות לימפוציטים של האב או התורם או שניהם. ישנם תומכים רבים בטיפול זה.

יחד עם זאת, ישנם מתנגדים רבים לטיפול זה, הסבורים כי תאימות כמעט ולא משחקת תפקיד וטיפול בלימפוציטים אינו נותן את אותה השפעה כמו זו שמושגת על ידי תומכי טיפול זה.

תוצאות שונות התקבלו מגישות שונות מבחינה מתודולוגית לפתרון בעיה זו: קבוצות שונות של חולים, כמויות שונות של לימפוציטים הניתנים, תקופות הריון שונות בהן מתבצע הטיפול וכו'.

ישנה נקודת מבט מקורית נוספת בספרות בנוגע למערכת ה-HLA. על פי Chiristiansen OB et al. (1996), ייתכן שהשפעת התאימות של אנטיגנים הוריים מקורה לא אימונולוגי. בניסויים על עוברי עכברים, המחברים הדגימו את קיומו של גן רצסיבי קטלני הקשור קשר הדוק ל-HLA. עוברי עכברים הומוזיגוטיים לאללים מסוימים של HLA מתים בשלבים שונים של העובר. ייתכן גם לבני אדם קומפלקס HLA דומה. אם כן, התאימות ההורית ל-HLA עשויה להיות משנית, המשקפת הומוזיגוטיות של העובר עבור הגן הקטלני הקשור ל-HLA.

מחקר נוסף בתחום זה יאפשר לנו לקבוע בצורה מדויקת יותר את מקומו של HLA במערכת הרבייה.

[ 1 ]