היפרנדרוגניזם כגורם להפלה

בין ההפרעות ההורמונליות המוליכות להפלה, מקום גדול מאוד נמצא על ידי היפרנדרוגניזם - מצב פתולוגי הנגרם על ידי שינויים בהפרשת חילוף החומרים של אנדרוגנים. על פי מחקרים רבים, 46-77% של אי סדרים, 60-74% של בעיות פוריות האנדוקרינית 21-32% של הפלות הם במידה מסוימת עקב hyperandrogenism. אחת ההשלכות החמורות של hyperandrogenism היא פוריות האנדוקרינית. הפלות מאופיינות בצורות היפר-אנדרוגניות, "לא-קלאסיות", מהוות את הקושי הגדול ביותר בזיהוי המקור של רמות מוגזמות של אנדרוגנים, הערכת הפתוגנזה, האבחון והטקטיקות הניהוליות.

Hyperandrogenism של מקור האדרנל - צורות "נמחק" שלה, על פי הנתונים שלנו, גורם מוביל של הפלה ב -30% מהנשים עם hyperandrogenism. קליפת האדרנל מורכבת משלושה אזורים; אזור גלומרולרי, המייצר אלדוסטרון; אזור קורטיקלי המייצר קורטיזול; אזור רטיקולרי שמייצר יותר אנדרוגנים, ובמידה פחותה יותר, קורטיזול. בתהליך של מערכות אנזימים פגם במטבוליזם גורם מספר הפרות בדרכים של ביוסינתזה של הורמונים, מה שמוביל להצטברות של מבשר מעל מערכת אנזים פגם. מועבר על ידי ירושה כתכונה חוזרת אוטוסומלית, פגמים אלה משפיעים על אנזימים שונים ולגרום לחוסר שלהם בחומרה משתנה, אשר גורם לחומרה שונה של ביטויים קליניים.

אנדרוגנים העיקריים המיוצרים על ידי בלוטות יותרת הכליה הם DEA, DEA-C ו androstenedione. הם אנדרוגנים חלשים, אבל ברקמות הגוף, בעיקר שומן, הם מומרים אנדרוגנים פעיל יותר - טסטוסטרון ו dihydrotestosterone, וכו '

אם התפקיד של ACTH הוכיח בבירור לסינתזה של קורטיזול ומינרלוקורטיקואידים, אז לסינתזה של אנדרוגנים, ישנם עדיין כמה גורמים מגרים מלבד ACTH.

Dexamethasone, לגמרי מדכא ייצור קורטיזול הוא לא מסוגל להפחית את רמות האנדרוגן מתחת 20%, אך בכל זאת את הפרשת אנדרוגנים מדוכאת על ידי dexamethasone מהר יותר קורטיזול, ושוחזרה במהירות, למרות העובדה כי קיימת הפחתה מלאה של הרמה שלהם. נמצא כי פרולקטין מעורב בסינתזה של אנדרוגנים, אבל לא קורטיזול אנדרוסטנדיון.

גורם גדילה דמוי אינסולין, ככל הנראה, מגרה את רמת הפלסמה שלהם. הורמונים סטרואידים במחזור נמצאים פלזמה חייב חלבונים מסוגל - גלובולין-corticosterone (CBG או transcortin), גלובולין-טסטוסטרון (TeBg) ואלבומין. בצורה חופשית, ההורמונים הם כמות קטנה.

צורות לא קלאסיות וממחקות של תסמונת אדרנוגניטלית מתחילות להופיע בבגרותן ודומות לתסמונת של שחלות פוליציסטיות, אך יש לבדלן בין מדינות אלה, שכן טקטיקת הניהול שונה.

אנדרוגנים מופרשים בשתן בצורה של מטבוליטים, מאוחדים בקבוצה של 17-ketosteroids. ברמה של מטבוליטים אלה, ניתן לשפוט את רמת hyperandrogenism, אבל לא על המקור שלהם.

מקור האדרנל של אנדרוגנים מסומן על ידי רמה גבוהה של 17a-hydroxyprogesterone ו dehydroepiandrosterone-sulfate בדם. באבחנה של הפרעה זו, המתרחשת בצורה מחוקה, יש צורך בבדיקות תפקודיות. אם רמת 17a-hydroxyprogesterone היא מעל 500 ng / dl - לא מתבצעת בדיקה נוספת, האבחנה ברורה.

כאשר רמת 17 SNPs 200 ng / dl, אבל מתחת 500 ng / dl מתבצעת עם מדגם של ACTH (0.25 מ"ל ACTH (depot sinakten) על / בתוך שעה - שליטה). אם רמת 17a-hydroxyprogesterone עולה על יותר מ 1000 ng / dl, ועל פי נתונים מסוימים על ידי 236-392%, אבחנה של הצורה הלא קלאסית של תסמונת אדרנוגינטלית ניתן לקבוע.

תסמונת Adrenogenital היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית, והוא ירש דרך הגנים 21-hydroxylase, הממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 6 באזור HLA (מורכבים histocompatibility הגדולות). נכון לעכשיו, הגן hydroxylase 21 מיועד על ידי המונח CUR21 והומוגניות שלו הוא pseudogen של CUR21P.

הקשר ההדוק בין גנים של 21-hydroxylase לבין מערכת HLA (B14.B35) מאפשר לזהות נושאי גנים פעילים של הפתולוגיה זו במשפחות בסיכון.

מוצע כי לוקוס של וריאנטים allelic של מחסור 21-hydroxylase קובע דרגה שונה של חוסר, אשר מוביל צורות שונות פנוטיפי (קלאסית, מוסתרת או נמחק) של מחלה זו.

כאשר להתמודד 11-hydroxylase בטא - האנזים האחראי על המרה של 11-deoxycortisol כדי קורטיזול corticosterone ב deoksikortikosterona - ייצור מופחת של קורטיזול מוגברת ACTH רמת מפצה ומגביר ייצור deoksikortikosterona deoxycortisol, DHEA ו אנדרוסטנדיון.

המחלה יכולה להתרחש בגיל הפוריות עם מחיקת הביטויים שלה מאופיין hirsutism, אי סדירות הווסת. בשנת הצורה הקלאסית של המחלה מאופיינת תחילת מוקדם מאוד, לפעמים מלידה (solteryayuschaya יוצרים תסמונת adrenogenital), חמור virilization, יתר לחץ דם, והוא מלווה לעתים קרובות מיופתיה, רטינופתיה. הגן 11-hydroxylase ממוקם על זרוע ארוכה של כרומוזום 8, ואין קשר עם מערכת HLA.

כל החולים הגדילו את התוכן של אנדרוגנים ו deoxycortisol בפלסמה, במיוחד לאחר גירוי במדגם עם ACTH.

אי ספיקה של דהידרוגנז 3-בטא-hydroxysteroid מתרחשת לעתים נדירות, אך האנזים הזה הוא מעורב במטבוליזם יותרת הכליה, ושחלות והוא אחראי לסינתזה של פרוגסטרון מן פרגננולון. במקרה של מחסור באנזים זה, הייצור של קורטיזול מופרע, ואת עודף ההריון הוא מומרים dehydroepiandrosterone.

במקרה של פגם החלקי של המערכת בנשים מבוגרות עשויים להיות שעירות קלה (DHEA ו- DHEA-S אנדרוגנים חלשים), אבל יש הפרעות במחזור חודשיות הדומים פרות תסמונת שחלות הפוליציסטיות.

צורה זו של תסמונת adrenogenital הוא ציין בעיקר גידולים הכליה. לעתים קרובות הגידול משפיע על בלוטת יותרת הכליה אחת, ולכן הייצור של קורטיזול ו ACTH נשמרת במצב של איזון.

במקרה של היפרפלזיה Zona reticularis של היווצרות קליפת המוח או גידולי הכליה בו, מה שמוביל לניוון של שכבות האחרות של בלוטת יותרת הכליה, תסמונת adrenogenital עשויה להיות קשורה למחלת אדיסון - אי ספיקה ו- Adreno Cortico עיקרית. עם hyperplasia של אזורי הרשתית ו fascicular, תסמונת adrenogenital ו Cushing תסמונת לפתח.

עם זאת, מחלות קשות כאלה עבור ההפלה אינם אופייניים.

המנגנון של הפלה של צורות נמחקו על תסמונת adrenogenital נגרמת על ידי פגיעה במטבוליזם הורמון, בנוכחות anovulation הפגום ומופעי השני של המחזור החודשי, אשר הוא ביטוי קליני של תסמונת adrenogenital צורה נמחקה. עם הצורה הקלאסית של המחלה, amenorrhea ו פוריות הם נצפו.

חולים עם אובדן הריון חוזרים עם טופס היפראנדרוגניזם הכליה נצפו רמות גבוהות של 17-OP, 17KS ו DEA, מה שמעיד על הפרת steroidogenesis לפי סוג אחר יש תסמונת adrenogenital עם חוסר 21-hydroxylase. אחרי המדגם עם dexamethasone הראו ירידה משמעותית (בהתאמה 80.9%, 92%, 75.8% ו 90%) 17KS רמות של DEA, 17-OD וקורטיזול. גידול בינוני (עד 236-392%) קורטיזול, DHEA, 17-OP לאחר הבדיקה עם ACTH לא הביע בנשים עם סימני היפראנדרוגניזם ולשנות את רמות הבסיס מעט של הורמון חשף צורות נסתרות בראשית היפראנדרוגניזם הכליה. בשנת 90.5% מהחולים בקבוצה זו היה מחזור חודשי רגיל הוא פאזי, שעירות לא הביע (מספר girsutnoe 9,4 ± 0,6), דהיינו התבטאויות קליניות של היפראנדרוגניזם התבטאו בצורה לא נכונה. ל -76.2% מהחולים הייתה היסטוריה של הפלות רגילות, ו -23.8% היו עם אי פוריות משנית.

בראשית היפראנדרוגניזם השחלות - תסמונת השחלות הפוליציסטיות מאובחנים רק 12.1% מהמועמדים למחלקת להפלה בשל הפסקת הריון בהיסטוריה לאחר טיפול מוצלח של בעיות פוריות.

בשל ההריון המסובך בחולים אלה, החלטנו להישאר בטופס זה של היפראנדרוגניזם, למרות שזה תכונה אופיינית - פוריות, וסת לא סדירה עד אמנוריאה, שעירות. המקור העיקרי של hyperproduction של אנדרוגנים בקבוצה זו של חולים הם השחלות. חוסר וויסות ציטוכרום P450c17-אנדרוגן להרכיב אנזים בשחלות ובבלוטות החלב, כנראה, הוא המנגנון הפתוגני מרכזי לפיתוח תסמונת השחלות הפוליציסטיות.

הסיבות להיווצרות של התסמונת השחלות הפוליציסטיות לא ברור. הוא האמין כי המחלה מתחילה עם adrenarche. במהלך הגירוי מתרחש adrenarche Zona reticularis של קליפת יותרת הכליה (דומה למה שקורה תחת לחץ), אשר מובילה הפרשה מוגברת של אנדרוגנים כליה, וכתוצאה מכך, היווצרות מוגברת של אסטרוגנים בשוליים (הרקמה שומנית, עור). רמות גבוהות של אסטרוגן לשבש את היחס של LH / FSH, אשר מגרה את השחלות לייצר אנדרוגנים. הבסיס אנדרוגני של תסמונת זו מועבר מן בלוטת יותרת הכליה אל השחלות. הפרת הפרשת אנדרוגנים על ידי קליפת יותרת הכליה שנצפתה 50% מהחולים עם תסמונת השחלות הפוליציסטיות, וצורה מעורבות זו של היפראנדרוגניזם מתרחשת לרוב במרפאה שלנו במהלך בדיקה של נשים עם הפלה היפראנדרוגניזם.

יש נתונים על הירושה של תסמונת השחלה הפוליציסטית, כפתולוגיה הקשורה לכרומוזום X.

תסמונת זו אינה קשורה להפרעות בתוך מערכת השחלות ההיפותלמית-בלוטת יותרת המוח. כתוצאה מהתייבשות ברקמות ההיקפיות של ייצור מופרז של אנדרוגנים, רמת האסטרוגן, בעיקר אסטרון, עולה, היחס בין EVE מופר. על ידי מנגנון המשוב, רמת FSH הוא עכבות, בהתאם, את רמת LH עולה, מה שמוביל לגירוי נוסף של אנדרוגנים. בנוכחות רמה גבוהה של אנדרוגנים, מתחיל מוקדם מאוד של הזקיקים. Atresia של זקיקי מוביל לירידה FSH ועלייה LH. במקרה זה, יש עלייה בהפרשת האימפולס של GnRH הנגרמת על ידי ירידה בייצור פרוגסטרון ודיסוציאציה של השפעות מעכבות אופיואידים-דופאמינרגיות. רמה גבוהה של אסטרוגן, אשר אינו עובר שינויים מחזורי, גורם למצב מתמשך עצמית של anovulation כרונית.

כמחצית מהחולים עם hyperandrogenia של ג 'נסיס השחלות יש השמנה. מטופלים אלה לעיתים קרובות יש hyperinsulinemia והתנגדות אינסולין, אבל זה סביר יותר בשל השמנה, ולא hyperandrogenism. אינסולין משנה steroidogenesis ללא קשר להפרשת gonadotropins בתסמונת של שחלות פוליציסטיות. אינסולין גורם גדילה דמוי אינסולין שאני נמצא בתאי סטרומה השחלות, ועל הפגם הספציפי (ירד autofosforilyatsii) שנצפתה 50% מהחולים עם תסמונת השחלות הפוליציסטיות ב עקדת קולטני האינסולין. בהקשר זה, חולים עם תסמונת שחלות פוליציסטיות לעיתים קרובות לפתח סוכרת, ובמהלך ההריון, בקרת סובלנות גלוקוז הוא הכרחי. נורמליזציה של מטבוליזם של פחמימות יכול להיות עם ירידה במשקל הגוף, בעוד רמת אנדרוגנים פוחתת.

אבחון תסמונת השחלות הפוליציסטיות מתבסס על נתונים קליניים, הורמונאליים של בדיקות אולטרסאונד. על פי המחקר, בחולים עם תסמונת שחלות פוליציסטיות הביטויים של אנדרוגניזציה בולטים יותר: המספר החיוור הוא 15.2 ± 0.6; מדד מסת הגוף (26.3 ± 0.8). כל החולים סבלו מאוליגומוריאה, anovulation, ירידה משמעותית בתפקוד הגנרטיבי (בהיסטוריה של אי פוריות ראשונית, ואחרי הריון קטוע ב -64.7% - עקרות משנית).

בדיקה הורמונלית חשפה בכל החולים ריכוז גבוה של LH, T, עלייה ברמת FSH. כאשר אולטרסאונד נצפתה עלייה 78.6% בשנת תמונה אופיינית השחלות - הגדלת כמות השחלות, היפרפלזיה סטרומה, מעל 10 זקיקים atretichnyh גודל של 5 עד 10 מ"מ, מסולק יחד בפריפריה תחת קפסולה מעובה.

צורה מעורבת של hyperandrogenism - קבוצה זו של חולים היא הטרוגנית ביותר במונחים של הורמונים (כמו גם פרמטרים קליניים). בקרב נשים עם היפראנדרוגניזם, קבוצה זו הייתה הגדולה ביותר והסתכמה ב -57.9%. המאפיין של קבוצה זו הוא עלייה משמעותית ברמת DEA (p <0.001) ו hyperprolactinemia קלה (p <0.001). בהשוואה לפרמטרים הורמונליים, אצל נשים עם היפראנדרוגניזם של הכליה בחולים עם צורה מעורבת, לא הייתה עלייה משמעותית ב -17 OP ורמות הפרשת C 17 גבוהות יותר ב -51.3% בלבד מהנשים. תכונה ייחודית בתכולת ההורמונים מחולים עם hyperandrogenism בשחלות הייתה עלייה מתונה ב- LH עם FSH נורמלי, ב- 1/3 מהחולים הופחת התוכן של FSH.

התמונה הקלינית בחולים עם צורה מעורבת של hyperandrogenia כללה סימפטומים אופייניים לחולים עם hyperrenrogenism יותרת הכליה ואת השחלות. ב -49.9% מהנשים, המחזור החודשי נשבר (אוליגומוריאה, אמנוריאה), צוינו הפרעות בעקרות ובאי פוריות. לפי אולטראסאונד, ל -46.1% מהחולים בקבוצה זו היו שחלות ו -69.2% סבלו משינויים קטנים-ציסטיים האופייניים לתסמונת השחלות הפוליציסטיות.

מספר העובר (18.3 ± 1.0) ו- BMI (26.5 ± 0.7) בחולים עם רמות גבוהות של 17C היו גבוהים משמעותית מאלה שנשים בקבוצת נשים זו עם רמה נורמלית של 17C. רוב החולים (96%) סבלו משינויים ב- EEG, 60.6% סבלו משינויים בקרניוגרמים. בכל מטופל שני, מצבים מלחיצים, פציעות ומדד זיהום גבוה מצויים בחיים.

השימוש במדגם עם dexamvtazone ו gonadotropin כוריוניגילה מקור מעורב של אנדרוגן העודף: נטייה להגדיל את רמת 17KS, עלייה משמעותית ברמת הטסטוסטרון גירוי hCG-oksiprogesteronaposle 17 בחולים המקבלים dexamethasone.

נתונים של מחקרים גנטיים רפואיים שנערכו אצל נשים עם היפראנדרוגניזם הראו כי 14.3% מהנשים עם אדרנל ומעורבים צורות של hyperandrogenia היו צורות משפחתיות של הפרעות הרבייה ו hirsutism. קרובי משפחה של חולים עם צורות אלה של היפראנדרוגניזם לעומת נתוני האוכלוסייה גילה שכיחות מוגברת של פוריות 4 פעמים, הפלה - 10 פעמים, הפרעות במחזור החודשי - ב 11 פעמים, שעירות - 14 פעמים. בחולים עם צורה של השחלות של hyperandrogenism, הטבע הגנטי של המחלה היה פחות בולט. עם זאת, ב -50% מהחולים, אילן היוחסין נטל על ידי הירכוטיות, אי סדירות של המחזור, הפלות ספונטניות ומומים מולדים.

הקומפלקס של מחקרים הורמונלית-Clinico בחולים עם צורות שונות של הפלת סבל היפראנדרוגניזם, הראה כי טפסים אלה, Po-למעשה ביטוי של פתולוגיות יחידה פולימורפיזם קליני כי תלוי באורך והעומק של התהליך פתולוגי, ויש להם במרכזו גורם בסיסי יחיד - פרה יחסים ההיפותלמוס-היפופיזה-אדרנל-שחלות בשלבים שונים של פיתוח של הגוף הנשי. תפקיד משמעותי בהיווצרות ההפרעות אלה שייכים גורמים סביבתיים (מחלה שונה, זיהום, טראומה, מתח פסיכו-רגשי, וכו '), כי הם כדי לעורר את יישום תהליך פתולוגי אצל חולים עם היסטוריה של רקע גנטי. על פי המחקר, חולים עם היפראנדרוגניזם הכליה ניתן לייחס בשלבים הראשוניים של המחלה. עדות לכך היא תכונות של מצב קליני הורמונלית עם androgenization סימפטומטית משמעותית, בחולים משוקמים בתדירות גבוהה. עם העמקת פרות במערכת של ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-אדרנל בתהליך פתולוגי מעורב ההשחלות עם עליית הפרעות המבניות ותפקודיות, אשר מובילה להיווצרות של צורות מעורבות כבדות של פתולוגיה, המייצגים קשיים משמעותיים באבחון וטיפול, ובקשיים גדולים מאוד בניהול ההריון זה מותנה של חולים.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]