היפראנדרוגניזם כסיבה לכישלון הריון

בין ההפרעות ההורמונליות המובילות להפלה, מקום גדול מאוד תופס היפר-אנדרוגניזם - מצב פתולוגי הנגרם משינויים בהפרשה ובמטבוליזם של אנדרוגנים. על פי מחקרים רבים, 46-77% מהפרעות במחזור החודשי, 60-74% מבעיות פוריות אנדוקריניות ו-21-32% מההפלות נגרמות במידה מסוימת על ידי היפר-אנדרוגניזם. אחת ההשלכות הקשות של היפר-אנדרוגניזם היא בעיות פוריות אנדוקריניות. הפלה מאופיינת בצורות "לא קלאסיות" ו"מאוחרות" של היפר-אנדרוגניזם, שהן הקשות ביותר לזיהוי מקור העודף של אנדרוגנים, הערכת פתוגנזה, אבחון וטקטיקות ניהול.

היפר-אנדרוגניזם שמקורו בבלוטת יותרת הכליה- צורותיו ה"מחיקות" הן, על פי הנתונים שלנו, הגורם המוביל להפלה אצל 30% מהנשים הסובלות מהיפר-אנדרוגניזם. קליפת האדרנל מורכבת משלושה אזורים: אזור גלומרולוזה, המייצר אלדוסטרון; אזור פסיכיאטה, המייצר קורטיזול; אזור רטיקולריס, המייצר אנדרוגנים במידה רבה יותר וקורטיזול במידה פחותה. בתהליך חילוף החומרים, הפגם במערכות האנזימים גורם למספר הפרעות במסלולי הביוסינתזה של ההורמונים, מה שמוביל להצטברות של קודמנים מעל אתר הפגם במערכת האנזימים. פגמים אלה, המועברים בתורשה כתכונה אוטוזומלית רצסיבית, משפיעים על אנזימים שונים וגורמים לחסר בהם בחומרה משתנה, מה שקובע את חומרת הביטויים הקליניים השונים.

האנדרוגנים העיקריים המיוצרים על ידי בלוטות יותרת הכליה הם DHEA, DHEA-S ואנדרוסטנדיון. אלו אנדרוגנים חלשים, אך ברקמות הגוף, במיוחד בשומן, הם הופכים לאנדרוגנים פעילים יותר - טסטוסטרון ודיהידרוטסטוסטרון וכו'.

אם הוכח בבירור תפקידו של ACTH בסינתזה של קורטיזול ומינרלוקורטיקואידים, אזי לסינתזה של אנדרוגנים, יש צורך בגורמים מעוררים נוספים בנוסף ל-ACTH.

מתן דקסמתזון, אשר מדכא לחלוטין את ייצור הקורטיזול, אינו מסוגל להפחית את רמות האנדרוגנים מתחת ל-20%, אך למרות זאת הפרשת האנדרוגנים מדוכאת על ידי דקסמתזון מהר יותר מאשר קורטיזול, ומשוחזרת מהר יותר, למרות העובדה שרמתם אינה מופחתת לחלוטין. נמצא כי פרולקטין מעורב בסינתזה של אנדרוגנים, אך לא קורטיזול ואנדרוסטנדיון.

נראה כי גורם גדילה דמוי אינסולין מגרה את רמותיהם בפלזמה. הורמוני סטרואידים במחזור הדם נמצאים בפלזמה הקשורים לחלבונים - גלובולין קושר קורטיקוסטרון (CBG או טרנסקורטין), גלובולין קושר טסטוסטרון (TeBg) ואלבומין. הורמונים חופשיים קיימים בכמויות קטנות.

צורות לא קלאסיות וסמויות של תסמונת אדרנוגניטלית מתחילות להתבטא בבגרות ודומות לתסמונת שחלות פוליציסטיות, אך יש להבדיל בין מצבים אלה, שכן טקטיקות הטיפול שונות.

אנדרוגנים מופרשים בשתן כמטבוליטים, המקובצים ל-17-קטוסטרואידים. רמת המטבוליטים הללו יכולה לשמש כדי להעריך את רמת ההיפר-אנדרוגניזם, אך לא את מקורו.

מקור האנדרוגנים בבלוטת יותרת הכליה מתבטא ברמות גבוהות של 17a-הידרוקסי-פרוגסטרון ודהידרו-אפיאנדרוסטרון סולפט בדם. באבחון הפרעה זו, המופיעה בצורה סמויה, יש צורך בבדיקות תפקודיות. אם רמת ה-17a-הידרוקסי-פרוגסטרון היא מעל 500 ננוגרם/דציליטר - לא מבוצעות בדיקות נוספות, האבחנה ברורה.

אם רמת ה-17 ONP גבוהה מ-200 ng/dl, אך נמוכה מ-500 ng/dl, מבוצעת בדיקת ACTH (0.25 מ"ל ACTH (Synacthen-depot) דרך הווריד, לאחר שעה - ביקורת). אם רמת ה-17a-hydroxyprogesterone עולה ביותר מ-1000 ng/dl, ולפי נתונים מסוימים ב-236-392%, אזי ניתן לקבוע את האבחנה של הצורה הלא קלאסית של תסמונת אדרנוגניטלית.

תסמונת אדרנוגניטלית היא מחלה אוטוזומלית רצסיבית ועוברת בתורשה דרך הגנים 21-הידרוקסילאז הממוקמים על הזרוע הקצרה של כרומוזום 6 באזור HLA (קומפלקס היסטו-תאימות עיקרי). נכון לעכשיו, הגן 21-הידרוקסילאז מסומן במונח CYP21 וההומוגן שלו הוא הפסאודוגן CYP21P.

הקשר ההדוק בין הגנים 21-הידרוקסילאז למערכת HLA (B14.B35) מאפשר לנו לזהות נשאים אפשריים של גנים פעילים לפתולוגיה זו במשפחות בסיכון.

מוצע כי מוקד הווריאציות האלליות של חסר ב-21-הידרוקסילאז קובע דרגות שונות של חסר, מה שמוביל לצורות שונות מבחינה פנוטיפית (קלאסיות, סמויות או סמויות) של מחלה זו.

כאשר 11 בטא-הידרוקסילאז, אנזים האחראי על המרת 11-דאוקסיקורטיזול לקורטיזול ודהוקסיקורטיקוסטרון לקורטיקוסטרון, נפגע, ייצור הקורטיזול יורד ורמת ה-ACTH עולה כפיצוי, וייצור הדאוקסיקורטיזול והדאוקסיקורטיקוסטרון, DHEA ואנדרוסטנדיון עולה.

המחלה עלולה להתבטא בגיל הפוריות כאשר ביטוייה נמחקים ומאופיינת בשיעור יתר, הפרעות במחזור החודשי. בצורה הקלאסית, המחלה מאופיינת בהופעה מוקדמת מאוד, לעיתים מרגע הלידה (צורה של בזבוז מלחים של תסמונת אדרנוגניטל), ויריליזציה בולטת, יתר לחץ דם ולעתים קרובות מלווה במיופתיה ורטינופתיה. הגן 11-הידרוקסילאז ממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום 8, ולא זוהה קשר עם מערכת HLA.

לכל החולים היו רמות גבוהות של אנדרוגן ודאוקסיקורטיזול בפלזמה, במיוחד לאחר גירוי עם ACTH.

מחסור באנזים 3-בטא-הידרוקסיסטרואיד דהידרוגנאז הוא נדיר למדי, אך אנזים זה מעורב בחילוף החומרים של בלוטות יותרת הכליה והשחלות ואחראי על סינתזה של פרוגסטרון מפרגננולון. במקרה של מחסור באנזים זה, ייצור הקורטיזול מופרע, ועודף פרגננולון מומר לדהידרואפיאנדרוסטרון.

עם פגם חלקי במערכת זו, נשים בוגרות עשויות לסבול משיעור יתר קל (DHEA ו-DHEA-S הם אנדרוגנים חלשים), אך ישנן הפרעות במחזור החודשי המזכירות את אלו שבתסמונת שחלות פוליציסטיות.

צורה זו של תסמונת אדרנוגניטלית נצפית בעיקר בגידול של בלוטת יותרת הכליה. לרוב, הגידול משפיע על בלוטת יותרת הכליה אחת, כך שייצור הקורטיזול וה-ACTH נשמר במצב מאוזן.

במקרה של התפתחות היפרפלזיה של האזור הרטיקולרי של קליפת האדרנל או היווצרות גידול בו, מה שמוביל לאטרופיה של שכבות אחרות של בלוטת יותרת הכליה, תסמונת האדרנוגניטל יכולה להיות משולבת עם מחלת אדיסון - אי ספיקה ראשונית של קליפת האדרנל. עם היפרפלזיה של האזורים הרטיקולריים והפאסיקולריים, מתפתחות תסמונת האדרנוגניטל ותסמונת קושינג.

עם זאת, מחלות קשות כאלה אינן אופייניות להפלה.

מנגנון הפסקת ההיריון בצורות סמויות של תסמונת אדרנוגניטלית נגרם על ידי שיבוש תהליכי חילוף החומרים ההורמונים, נוכחות של אנובולציה ושלב שני לא שלם של המחזור החודשי, המשמש כביטוי קליני של הצורה הסמויה של תסמונת אדרנוגניטלית. בצורה הקלאסית של המחלה, נצפות אמנוריאה ואי פוריות.

בחולים עם הפלה רגילה עם היפר-אנדרוגניזם של בלוטת יותרת הכליה, נצפו רמות גבוהות של 17-OP, 17KS ו-DHEA, דבר המצביע על פגיעה בסטרואידוגנזה בדומה לתסמונת אדרנוגניטלית מאוחרת עם חסר ב-21-הידרוקסילאז. לאחר בדיקת דקסמתזון, נצפתה ירידה משמעותית (ב-80.9%, 92%, 75.8% ו-90% בהתאמה) ברמות 17KS, DHEA, 17-OP וקורטיזול. עלייה לא מספקת (ב-236-392%) בריכוז הקורטיזול, DHEA ו-17-OP לאחר בדיקת ACTH בנשים עם סימנים קלים של היפר-אנדרוגניזם ושינויים קלים ברמות הורמון הבסיס גילתה צורות נסתרות של היפר-אנדרוגניזם של בלוטת יותרת הכליה. 90.5% מהחולים בקבוצה זו סבלו ממחזור וסת דו-שלבי סדיר, שיעור יתר קל (מספר שיעור יתר 9.4±0.6), כלומר ביטויים קליניים של היפר-אנדרוגניזם באו לידי ביטוי חלש. ל-76.2% מהמטופלות היה היסטוריה של הפלה שגרתית, ול-23.8% הייתה אי פוריות משנית.

היפר-אנדרוגניזם מגזע שחלתי - תסמונת שחלות פוליציסטיות זוהתה רק ב-12.1% מהאלו שפנו למחלקת הפלות עקב היסטוריה של הפסקת הריון לאחר טיפולי פוריות מוצלחים.

עקב מהלך ההריון המורכב בקטגוריה זו של חולות, החלטנו להתמקד בצורה זו של היפר-אנדרוגניזם, למרות שהמאפיין האופייני לה הוא אי פוריות, מחזור לא סדיר עד אמנוריאה, והירוטיזם. המקור העיקרי לייצור יתר של אנדרוגנים בקבוצת חולות זו הן השחלות. הפרעה בוויסות של ציטוכרום p450c17, אנזים יוצר אנדרוגנים בשחלות ובבלוטת יותרת הכליה, ככל הנראה, היא המנגנון הפתוגנטי המרכזי להתפתחות תסמונת שחלות פוליציסטיות.

הגורמים לתסמונת שחלות פוליציסטיות נותרו לא ברורים. ההנחה היא שמחלה זו מתחילה באדרנרכציה. במהלך אדרנרכציה, האזור הרטיקולרי של קליפת האדרנל מגורה (בדומה למה שקורה בזמן לחץ), מה שמוביל להפרשה מוגברת של אנדרוגנים על ידי בלוטות יותרת הכליה, וכתוצאה מכך, להיווצרות מוגברת של אסטרוגנים בפריפריה (רקמת שומן, עור). רמות אסטרוגן מוגברות משבשות את יחס LH/FSH, מה שמגרה את השחלות לייצר אנדרוגנים. הבסיס האנדרוגני של תסמונת זו עובר מבלוטות יותרת הכליה לשחלות. הפרשת אנדרוגנים לקויה על ידי קליפת האדרנל נצפית ב-50% מהחולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות, וצורה משולבת זו של היפר-אנדרוגניזם נצפית לרוב במרפאתנו בעת בדיקת נשים עם הפלה והיפר-אנדרוגניזם.

ישנן עדויות לתורשה של תסמונת שחלות פוליציסטיות כפתולוגיה מקושרת לקבוצת X.

תסמונת זו אינה קשורה להפרעות במערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-שחלות. כתוצאה מארומטיזציה של ייצור עודף אנדרוגנים ברקמות פריפריאליות, רמת האסטרוגנים, בעיקר אסטרון, עולה, ויחס ה-EVE מופרע. על פי מנגנון המשוב, רמת ה-FSH מעוכבת ובהתאם, רמת ה-LH עולה, מה שמוביל לגירוי נוסף של אנדרוגנים. בנוכחות רמות אנדרוגן גבוהות, אטרזיה פוליקולרית מתחילה מוקדם מאוד. אטרזיה פוליקולרית מובילה לירידה ב-FSH ולעלייה ב-LH. במקביל, יש עלייה בהפרשת הדופק של GnRH, הנגרמת על ידי ירידה בייצור פרוגסטרון וניתוק של השפעות מעכבות אופיואידים-דופמינרגיות. רמת האסטרוגנים המוגברת, שאינה כפופה לשינויים מחזוריים, גורמת למצב של אנובולציה כרונית המתמשכת.

כמחצית מהחולות עם היפר-אנדרוגניזם שחלתי סובלות מהשמנת יתר. חולים אלו סובלים לעיתים קרובות מהיפר-אינסולינמיה ועמידות לאינסולין, אך סביר יותר שזה נובע מהשמנת יתר מאשר מהיפר-אנדרוגניזם. אינסולין משנה את יצירת הסטרואידים ללא קשר להפרשת גונדוטרופין בתסמונת שחלות פוליציסטיות. אינסולין וגורם גדילה דמוי אינסולין I נמצאים בתאי סטרומה בשחלות, ופגם ספציפי (ירידה באוטופוספורילציה) בקישור לקולטני אינסולין נצפה ב-50% מהחולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות. בהקשר זה, חולות עם תסמונת שחלות פוליציסטיות מפתחות לעיתים קרובות סוכרת, ויש לנטר את הסבילות לגלוקוז במהלך ההריון. ניתן להשיג נורמליזציה של מטבוליזם הפחמימות על ידי ירידה במשקל, מה שגם מפחית את רמות האנדרוגן.

אבחון תסמונת שחלות פוליציסטיות מבוסס על בדיקה קלינית, הורמונלית ונתוני אולטרסאונד. על פי נתוני מחקר, לחולים עם תסמונת שחלות פוליציסטיות יש ביטויים בולטים יותר של אנדרוגניזציה: מספר שערות יתר 15.2 ± 0.6; עלייה במדד מסת הגוף (26.3 ± 0.8). לכל החולים הייתה אוליגומנוריאה, אנובולציה, ירידה משמעותית בתפקוד הגנרטיבי (היסטוריה של אי פוריות ראשונית, ולאחר הריון מופסק ב-64.7% - אי פוריות משנית).

בדיקה הורמונלית גילתה ריכוז גבוה של LH, T, ורמת FSH מוגברת בכל המטופלות. בדיקת אולטרסאונד גילתה שחלות מוגדלות ב-78.6% עם תמונה אופיינית - נפח שחלתי מוגבר, היפרפלזיה סטרומלית, יותר מ-10 זקיקי אטרטיקה, בגודל 5 עד 10 מ"מ, הממוקמים בפריפריה מתחת לקפסולה מעובה.

היפר-אנדרוגניזם מעורב - קבוצת חולות זו היא ההטרוגנית ביותר מבחינת תכולת ההורמונים (כמו גם פרמטרים קליניים). בקרב הנשים עם היפר-אנדרוגניזם, קבוצה זו הייתה הרבות ביותר והסתכמה ב-57.9%. מאפיין קבוצה זו הוא עלייה אמינה ברמת DHEA (p < 0.001) והיפרפרולקטינמיה בינונית (p < 0.001). בהשוואה לפרמטרים ההורמונליים בנשים עם היפר-אנדרוגניזם של בלוטת יותרת הכליה, חולות עם הצורה המעורבת לא נצפתה עלייה אמינה ב-17-OP ורמת ההפרשה של 17KS עלתה רק ב-51.3% מהנשים. מאפיין ייחודי מבחינת תכולת ההורמונים אצל חולות עם היפר-אנדרוגניזם שחלתי היה עלייה מתונה ב-LH עם ערכי FSH תקינים; ב-1/3 מהחולות, תכולת ה-FSH ירדה.

התמונה הקלינית בחולות עם צורה מעורבת של היפר-אנדרוגניזם כללה תסמינים האופייניים לחולות עם היפר-אנדרוגניזם של בלוטות יותרת הכליה והשחלות. ב-49.9% מהנשים, המחזור החודשי היה מופרע (אוליגומנוריאה, אמנוריאה), נצפו אנובולציה ועקרות. על פי נתוני אולטרסאונד, ל-46.1% מהחולות בקבוצה זו היו שחלות מוגדלות ול-69.2% היו שינויים מיקרוציסטיים האופייניים לתסמונת שחלות פוליציסטיות.

מספר השיער הגבוה (18.3 ± 1.0) ו-BMI (26.5 ± 0.7) אצל חולות עם רמות גבוהות של 17KS היו גבוהים משמעותית מאלה שבנשים בקבוצה זו עם רמות 17KS תקינות. לרוב החולות (96%) היו שינויים ב-EEG, ל-60.6% היו שינויים בקרניוגרמות. כל חולה שני חווה מצבי לחץ, פציעות ומדד זיהומי גבוה בחייו.

שימוש בבדיקת דקסמווטזון וגונדוטרופין כוריוני אנושיאפשר לנו לזהות מקור מעורב של עודף אנדרוגן: נטייה לעלייה ברמת ה-17KS, עלייה אמינה בתכולת הטסטוסטרון וה-17-הידרוקסיפרוגסטרון לאחר גירוי עם hCG תוך כדי נטילת דקסמתזון.

נתוני המחקר הרפואי-גנטי שנערך בנשים עם היפר-אנדרוגניזם הראו כי 14.3% מהנשים עם צורות אדרנליות ומעורבות של היפר-אנדרוגניזם סבלו מצורות משפחתיות של תפקוד לקוי של הרבייה ושיעור יתר. בקרב קרובי משפחה של חולות עם צורות אלו של היפר-אנדרוגניזם, בהשוואה לנתוני האוכלוסייה, שכיחות הפוריות הייתה גבוהה פי 4, הפלות היו גבוהות פי 10, הפרעות במחזור החודשי היו גבוהות פי 11 ושיעור יתר היה גבוה פי 14. אצל חולות עם צורת היפר-אנדרוגניזם שחלתית, האופי הגנטי של המחלה היה פחות בולט. יחד עם זאת, ל-50% מהחולות הייתה היסטוריה משפחתית של שיעור יתר, הפרעות במחזור החודשי, הפלות ספונטניות ומומים מולדים.

סדרה של מחקרים קליניים והורמונליים שנערכו בחולים עם צורות שונות של היפר-אנדרוגניזם הסובלים מהפלה הראתה כי צורות אלו הן למעשה ביטוי של פולימורפיזם קליני של פתולוגיה יחידה התלויה במשך ובעומק התהליך הפתולוגי ובעלת סיבה אחת - הפרה של יחסי ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה-שחלות בשלבים שונים של התפתחות הגוף הנשי. תפקיד משמעותי ביצירת הפרעות אלו שייך לגורמים סביבתיים (מחלות שונות, זיהומים, פציעות, לחץ פסיכו-רגשי וכו'), המהווים טריגר ביישום התהליך הפתולוגי בחולים עם רקע גנטי מחמיר. על פי הנתונים שהתקבלו, ניתן לייחס חולים עם היפר-אנדרוגניזם של בלוטת יותרת הכליה לשלב הראשוני של המחלה. עדות לכך היא מאפייני המצב הקליני וההורמונלי עם תסמינים מעטים של אנדרוגניזציה, תדירות גבוהה של חולים משוקמים. ככל שההפרעות במערכת ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה מעמיקות, השחלות מעורבות בתהליך הפתולוגי, עם הופעת הפרעות מבניות ותפקודיות בהן, מה שמוביל להיווצרות צורות מעורבות חמורות יותר של פתולוגיה, המציגות קשיים משמעותיים באבחון ובטיפול, וקשיים גדולים ביותר בניהול הריון בקבוצת חולות זו.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]