הפרעות במערכת המוסטאזיס וכישלון הריון

מצב מערכת המוסטאזיס קובע את מהלך ההריון ותוצאותיו עבור האם והעובר. בשנים האחרונות פורסם מספר משמעותי של פרסומים המצביעים על התפקיד העיקרי של סיבוכים תרומבופיליים בהפלה רגילה, מוות עוברי תוך רחמי, היפרדות שליה, התפתחות רעלת הריון ועיכוב בגדילה תוך רחמית.

מנגנונים בסיסיים של המוסטאזיס

מערכת המוסטאזיס או מערכת ויסות מצב צבירה של הדם (PACK) היא מערכת ביולוגית המווסתת את מצב הצבירה של הדם ושומרת על הפוטנציאל המוסטטי הדרוש לגוף. מערכת PACK היא מוזאיקה, כלומר הפוטנציאל המוסטטי בחלקים שונים של זרימת הדם אינו זהה. מצב זה הוא נורמלי עבור מערכת תפקודית. מערכת ויסות מצב צבירה של הדם כוללת:

• האיברים המרכזיים של המערכת הם מח עצם, כבד, טחול;
• תצורות היקפיות - תאי מאסט, אנדומטריום ושכבות אחרות של דופן כלי הדם, תאי דם;
• מערכות בקרה מקומיות - מערכת העצבים האוטונומית, מבנים תת-קורטיקליים.

מערכת ההמוסטאזיס מווסתת על ידי מנגנונים נוירו-הומורליים מורכבים. מנגנונים אלה יוצרים תנאים שבהם תהליך הקרישה המקומי, הנחוץ לעצירת הדימום, אינו הופך לתהליך של קרישה תוך-וסקולרית כללית במהלך תפקוד תקין של המערכת.

ישנם ארבעה חוליות עיקריות במערכת ההמוסטאזיס:

1. קשר בין כלי דם לטסיות דם;
2. פרו-קואגולנטים;
3. קישור פיברינוליטי;
4. שרשרת של מעכבי קרישת דם.

הקשר בין כלי דם לטסיות דם

הקשר בין כלי הדם לטסיות הדם במערכת המוסטאזיס מכונה לעתים קרובות המוסטאזיס ראשוני. האנדותל של כלי הדם ממלא תפקיד חשוב בשמירה על מצב מצרפי של הדם במחזור הדם. זאת בשל המאפיינים הבאים:

1. היכולת ליצור ולשחרר לדם מעכב חזק של צבירת טסיות דם - פרוסטציקלין (מטבוליט של חומצה ארכידונית);
2. ייצור של מפעיל פיברינוליזה של רקמות;
3. חוסר יכולת ליצור קשר ולהפעיל את מערכת קרישת הדם;
4. יצירת פוטנציאל נוגד קרישה בממשק הדם/רקמה על ידי קיבוע קומפלקס הפרין-אנטיתרומבין III לאנדותל;
5. היכולת להסיר גורמי קרישה מופעלים מזרם הדם.

השתתפותן של טסיות דם בהמוסטאזיס נקבעת על ידי יכולתן להידבק לאתר הנזק לאדותל, תהליך הצבירה שלהן ויצירת פקק טסיות דם ראשוני, כמו גם יכולתן לשמור על עווית כלי דם על ידי הפרשת חומרים וסולואקטיביים - אדרנלין, נוראדרנלין, סרוטונין, ADP וכו', וכן ליצור, לצבור ולהפריש חומרים המגרים הידבקות וצבירה.

לפיכך, מחקרים רבים הובילו למסקנה כי המוסטאזיס הראשוני מתבצע בעיקר על ידי טרומבוציטים, ולא על ידי קרישת דם. התפקיד המוביל ביישום המוסטאזיס הראשוני שייך לתפקוד ההדבקה-אגרגציה של טרומבוציטים.

הידבקות היא הידבקות של טסיות דם לאזור הפגוע של דופן כלי הדם, לסיבי הקולגן של דופן כלי הדם, למיקרופיברין ולאלסטין. הקופקטורים הפלזמיים החשובים ביותר בתהליך זה הם יוני סידן וחלבון המסונתז באנדותל - גורם פון וילברנד וגליקופרוטאינים של קרום טסיות הדם. המטרה הפיזיולוגית של ההידבקות היא לסגור את הפגם בדופן כלי הדם. צבירת טסיות דם מתרחשת בו זמנית עם ההידבקות. במקרה זה, טסיות הדם לא רק נדבקות זו לזו, אלא גם נדבקות לטסיות הדבוקות, שבגללן נוצר פקק המוסטטי. גרגירים המכילים חומרים המשפרים את תהליך הצבירה ויוצרים את הגל השני שלו מופרשים באופן פעיל מהטסיות דם במהלך תהליך ההידבקות והצבירה. תגובת שחרור גורמי טסיות דם - ADP, אדרנלין, נוראדרנלין, סרוטונין, גורם אנטי-הפרין, בטא-תרומבוגלובולין וכו'. בהמשך, מופרשים גרגירים המכילים אנזימים ליזוזומלים (תגובת שחרור II). שחרור אדרנלין, נוראדרנלין וסרוטונין לא רק משפר את הצבירה, אלא גם מקדם עווית משנית של כלי הדם, המלווה בקיבוע אמין של פקק טסיות הדם באתר הנזק לכלי הדם. כתוצאה מהאינטראקציה של גורמי טסיות דם ופלזמה באזור ההמוסטזיס, נוצר תרומבין, אשר לא רק משפר את הצבירה של טסיות הדם, אלא גם מגרה קרישת דם, הפיברין שנוצר במקרה זה יוצר תרומבוס, ההופך צפוף ואטום לפלזמה ולסרום, והוא נסוג.

מנגנון צבירת הטסיות התברר במידה רבה לאחר גילוי פרוסטגלנדינים בטסיות דם ובדופן כלי הדם. חומרים שונים המצברים מפעילים את פוספוליפאז A1, הגורם לביקוע של חומצה ארכידונית, חומר צבירה רב עוצמה, מפוספוליפידים. תחת השפעת סינתטאז פרוסטגלנדין, נוצרים אנדופרוקסידים מחזוריים של פרוסטגלנדינים, המגרים את התכווצות הסיבים בטסיות דם ומפעילים אפקט צבירה חזק. תחת השפעת סינתטאז טרומבוקסאן, טרומבוקסאן A1 מסונתז בטסיות דם. האחרון מקדם את הובלת סידן ²⁺ בטסיות דם, מה שמוביל להיווצרות ADP, הממריץ האנדוגני העיקרי של צבירה. רמת ה-cAMP, נשא ביולוגי אוניברסלי, מווסתת על ידי אדנילט ציקלאז, המזרז את תגובת ATP-cAMP.

תהליך דומה מתרחש באנדותל כלי הדם - תחת השפעת פרוסטגלנדין סינתטאז, נוצרים אנדופרוקסידים של פרוסטגלנדין מחומצה ארכידונית. לאחר מכן, תחת השפעת פרוסטציקלין סינתטאז, נוצר פרוסטציקלין (פרוסטגלנדין L), בעל אפקט פירוק חזק ומפעיל את אדנילט ציקלאז.

לפיכך, נוצר מה שנקרא איזון טרומבוקסן-פרוסטציקלין - אחד הרגולטורים העיקריים של מצב טונוס דופן כלי הדם וצבירת טסיות הדם.

קישור פרו-קואגולנטי של המוסטאזיס

תרכובות הכלולות בפלזמה (פרו-קואגולנטים) משתתפות בתהליך קרישת הדם. זהו תהליך אנזימטי מורכב רב-שלבי שניתן לחלקו ל-3 שלבים.

• שלב I הוא קומפלקס של תגובות המובילות להיווצרות הקומפלקס הפעיל של פרותרומבין או פרותרומבינאז. הקומפלקס כולל את פקטור X, הגורם השלישי של טסיות הדם (פוספוליפיד), פקטור V ויוני סידן ²⁺. זהו השלב המורכב והארוך ביותר.
• שלב II - תחת השפעת פרותרומבינאז, פרותרומבין מומר לתרומבין.
• שלב III - תחת השפעת תרומבין, פיברינוגן מומר לפיברין.

הרגע המרכזי בהיווצרות פרותרומבינאז הוא הפעלת גורם X של קרישת דם, אשר יכולה להתבצע על ידי שני מנגנונים עיקריים של התחלת תהליך הקרישה - חיצוני ופנימי.

במנגנון החיצוני, קרישת הדם מגורה על ידי כניסת טרומבופלזמין רקמתי (III או קומפלקס פוספוליפיד-אפופרוטאין III) לפלזמה. מנגנון זה נקבע על ידי מבחן זמן פרותרומבין (PT).

במנגנון הפנימי, קרישה מתרחשת ללא השתתפות של טרומבופלסטין רקמתי. גורם הטריגר למסלול קרישה זה הוא הפעלת פקטור X. הפעלת פקטור X יכולה להתרחש עקב מגע עם קולגן כאשר דופן כלי הדם פגומה או באמצעים אנזימטיים תחת השפעת קליקריין, פלסמין או פרוטאזות אחרות.

במסלולים החיצוניים והפנימיים של קרישה, האינטראקציה וההפעלה של גורמים מתרחשות על ממברנות פוספוליפידים, עליהן גורמי קרישה חלבוניים מקובעים בעזרת יוני סידן.

מינוח של גורמי קרישה בפלזמה:

• אני - פיברינוגן;
• II - פרותרומבין;
• III - טרומבופלסטין רקמות;
• תוך ורידי - סידן;
• V - גורם האצה;
• VI - מפעיל גורם V;
• VII - פרוקונברטין;
• VIII - גלובולין אנטי-המופילי A;
• IX - גורם אנטי-המופילי B (גורם חג המולד);
• X - פרותרומבינאז;
• XI - מבשר טרומבופלסטין בפלזמה;
• XII - גורם האגמן;
• XIII - פיברינאז.

מנגנוני ההפעלה החיצוניים והפנימיים של מערכת קרישת הדם אינם מבודדים זה מזה. הכללת "גשרים" ביניהם משמשת כסימן אבחוני בזיהוי הפעלה תוך-וסקולרית של מערכת הקרישה. בעת ניתוח תוצאות של בדיקות קרישה בסיסיות, יש לקחת בחשבון את הדברים הבאים:

1. מבין גורמי הקרישה בפלזמה, רק גורם VII מעורב במנגנון הקרישה החיצוני, וכאשר הוא חסר, רק זמן הפרותרומבין מתארך.
2. גורמים XII, IX, XI, VIII ופרקליקריין משתתפים רק במנגנון ההפעלה הפנימי, ולכן, עם מחסור בהם, בדיקת ה-APTT ובדיקת האוטוקואגולציה מופרעים, בעוד שזמן הפרותרומבין נשאר תקין.
3. במקרה של מחסור בגורמים X, V, II, I, שבהם שני מנגנוני הקרישה סגורים, הפתולוגיה מזוהה בכל הבדיקות המפורטות.

בנוסף למנגנונים החיצוניים והפנימיים של קרישת דם, לגוף יש מסלולי הפעלה נוספים של רזרבות המופעלים לפי "דרישה". המסלול החשוב ביותר הוא מנגנון המקרופאגים-מונוציטים של קרישת דם. כאשר הם מופעלים על ידי אנדוטוקסינים או אנטיגנים זיהומיים אחרים, תאים אלה מתחילים להפריש כמות גדולה יותר של טרומבופלסטין רקמתי.

מעכבי קרישה אנדוגניים

כדי לשמור על דם במצב נוזלי ולהגביל את תהליך היווצרות הפקקים, נוגדי קרישה פיזיולוגיים נחוצים. כיום ידוע כי נוגדי קרישה טבעיים מייצגים קבוצה גדולה של תרכובות הפועלות בשלבים שונים של תהליך ההמוסטאזיס. יתר על כן, נוגדי קרישה רבים משפיעים בו זמנית על פיברינוגנזה, יצירת מערכת קליקריין-קינין ומערכת המשלים.

נוגדי קרישה טבעיים מחולקים לראשוניים, הנמצאים באופן קבוע בפלזמה ובאלמנטים נוצרים של הדם ופועלים באופן עצמאי בהיווצרות או בהמסה של קריש דם, ומשניים, הנובעים במהלך קרישת דם ופיברינוליזה, עקב הפעולה הפרוטאוליטית של האנזים על המצע. עד 75% מהפוטנציאל הטבעי של נוגדי קרישה נובע מאנטי-תרומבין III (AT III). אנטי-תרומבין III מסוגל לחסום פרותרומבינאז הן במנגנונים חיצוניים והן פנימיים, שכן בהיותו מעכב של גורמים XII a, XIa, IX a, VIII a, קליקריין, A III נקשר לפלסמין. פעילותו של אנטי-תרומבין III עולה פי 100 כאשר נוצרים קומפלקסים עם הפרין. הפרין, שאינו קשור לאנטי-תרומבין III, אינו משפיע על קרישת דם. כאשר רמת האנטי-תרומבין III יורדת, מתרחש מצב טרומבופילי חמור, המאופיין בפקקות חוזרות, תסחיף ריאתי ואוטמים. כאשר רמת האנטי-תרומבין III יורדת מתחת ל-30%, חולים מתים מתרומבואמבוליזם, ולהפרין אין השפעה נוגדת קרישה על דמם. מחסור באנטי-תרומבין III יוצר עמידות להפרין.

נוגדי קרישה טבעיים כוללים חלבון C, חלבון S ואלפא-2-מקרוגלובולין.

חלבון C הוא פרואנזים המופעל על ידי תרומבין ופקטור Xa. ההפעלה מתרחשת בשילוב עם פוספוליפיד וסידן. התהליך משופר על ידי תרומבומודולין וחלבון S, אשר מחלישים את יכולתו של תרומבין להפעיל את הגורמים VIII ו-V. עם מחסור בחלבון C, נצפית נטייה לפקקת, הנצפית בתסמונת DIC חריפה, תסמונת מצוקה נשימתית וכו'.

במהלך תהליך קרישת הדם והפיברינוליזה, נוצרים נוגדי קרישה טבעיים ומשניים כתוצאה מפירוק אנזימטי נוסף של גורמי קרישה.

נוגדי קרישה פתולוגיים נעדרים בדם בתנאים רגילים, אך מופיעים בהפרעות חיסוניות שונות; אלה כוללים נוגדנים לגורמי קרישה בדם, לרוב לגורמים VIII ו-V (המופיעים לעתים קרובות לאחר לידה ועירויי דם המוניים, וקומפלקסים חיסוניים - נוגד קרישה זאבת, אנטיתרומבין V).

מערכת פיברינוליטית

המערכת הפיברינוליטית מורכבת מפלסמינוגן ומפעילים ומעכבים שלו.

מפעילי פלסמינוגן הם קבוצה של גורמים הממירים פלסמינוגן לפלסמין. אלה כוללים חומרים כגון אורוקינאז ואנזימים חיידקיים. פלסמין פעיל נחסם במהירות על ידי אנטיפלסמינים ומופרש מזרם הדם. הפעלת הפיברינוליזה, כמו גם הפעלת קרישת הדם, מתבצעות הן במסלולים חיצוניים והן במסלולים פנימיים.

המסלול הפנימי של הפעלת פיברינוליזה נגרם על ידי אותם גורמים כמו קרישת הדם, כלומר גורמים XIIa או XIII עם קליקריין וקינינוגן. מסלול ההפעלה החיצוני מתבצע עקב מפעילים מסוג רקמה המסונתזים באנדותל. מפעילים מסוג רקמה נמצאים ברקמות ונוזלים רבים בגוף, בתאי דם. הפיברינוליזה מעוכבת על ידי אנטיפלסמינים אלפא-2-גלובולין, אלפא-2-מקרוגלובולין, אנטיטריפסין וכו'. מערכת הפלסמין מותאמת לליזה של פיברין בקרישים (תרומבי) ובקומפלקסים מסיסים של פיברין-מונומר (SFMC). ורק עם הפעלתה המוגזמת מתרחשת ליזיס של פיברין, פיברינוגן וחלבונים אחרים. פלסמין פעיל גורם לביקוע רציף של פיברינוגן/פיברין עם היווצרות תוצרי הפירוק שלהם (PDF), שנוכחותם מעידה על הפעלת פיברינוליזה.

ככלל, ברוב התצפיות הקליניות, הפעלת הפיברינוליזה היא משנית וקשורה לקרישה תוך-וסקולרית מפושטת.

בתהליך הקרישה והפיברינוליזה, מופיעים נוגדי קרישה טבעיים משניים - PDF וגורמי קרישה אחרים - פעילים ביולוגית, הפועלים כנוגדי טסיות דם ונוגדי קרישה.

כיום, מבחינים בין סיבוכים תרומבופיליים חיסוניים לבין פגמים תורשתיים בהמוסטזיס.

מערכת המוסטאזיס במהלך ההריון

נקודת המבט הרווחת היא שנוצרים תנאים מסוימים להתפתחות תסמונת קרישה תוך-וסקולרית מפושטת בגוף האישה ההרה. הדבר מתבטא בעלייה בפוטנציאל הקרישה הכולל (הפעילות הכוללת של גורמי קרישה), עלייה בפעילות התפקודית של טסיות דם עם ירידה קלה במספרן, ירידה בפעילות הפיברינוליטית עם עלייה ב-FDP, ירידה בפעילות האנטי-תרומבין III עם ירידה קלה בתכולתו. מאפיינים אלה הם בעלי אופי פיצוי ואדפטיבי והם הכרחיים הן להיווצרות תקינה של קומפלקס השליה העוברית והן להגבלת אובדן דם במהלך הלידה. שינויים בהמודינמיקה הכללית בגוף האישה ההרה ממלאים תפקיד מרכזי בהפעלת מערכת המוסטאזיס. לתפקוד תקין של מערכת השליה העוברית בתנאים של פוטנציאל קרישה גבוה של הדם, נכנסים לתמונה מנגנוני פיצוי ואדפטיביות: עלייה במספר הוילי הטרמינליים הקטנים עם היפרפלזיה ומיקום היקפי של נימים, ירידה בעובי מחסום השליה עם דילול הסינציטיום, היווצרות ממברנות סינציטיו-נימיות, גושים סינציציאליים.

מאפייני תפקוד מערכת המוסטאזיס קשורים לשינויים מסוימים במערכת העורקים הספירליים של הרחם. אלה כוללים חדירת תאי טרופובלסט לדופן העורקים הספירליים, החלפת הממברנה האלסטית הפנימית והמדיה הפנימית בשכבה עבה של פיברין, שיבוש שלמות האנדותל וחשיפת מבנים תת-אנדותליאליים קולגן. בתהליך זה, פריסת החלל הבין-וילי עם המאפיינים המורפולוגיים וההמודינמיים הטבועים בו חשובה גם כן.

מאפייני מערכת המוסטאזיס במהלך הריון תקין מבחינה פיזיולוגית נקבעים על ידי היווצרות מחזור הדם הרחמי והשליה.

רמת טסיות הדם במהלך הריון ללא סיבוכים נותרת כמעט ללא שינוי, למרות שקיימים מחקרים שציינו ירידה ברמת טסיות הדם. אם רמת טסיות הדם יורדת מתחת ל-150,000/מ"ל, יש צורך במחקרים כדי לזהות את הגורמים לתרומבוציטופניה.

במהלך ההריון נצפית עלייה בפוטנציאל הקרישה, הגוף נראה כאילו הוא מתכונן לדימום אפשרי במהלך הלידה. נצפית עלייה בכל גורמי הקרישה, למעט גורמים XI ו-XIII.

העלייה ברמות הפיברינוגן מתחילה בחודש השלישי להריון, ולמרות העלייה בנפח הפלזמה במחזור הדם, רמת הפיברינוגן בסוף ההריון עולה לפחות פי שניים מאשר במצב שאינו בהריון.

פעילותו של פקטור VIII (גורם פון וילברנד) עולה גם היא, לא רק אצל נשים בריאות, אלא גם אצל חולות המופיליה ומחלת פון וילברנד. יש לקחת בחשבון שבמקרים קלים ובינוניים של מחלה זו, רמתו של פקטור זה עשויה להיות כמעט תקינה. בניגוד לעלייה הכללית בגורמי קרישה, במהלך ההריון נצפית ירידה קלה בפקטור XI בסוף ההריון וירידה ניכרת יותר בפקטור XIII (גורם מייצב פיברין). התפקיד הפיזיולוגי של שינויים אלה עדיין אינו ברור.

פוטנציאל הקרישה של הדם עולה גם הוא עקב העובדה שרמת האנטי-תרומבין III יורדת, חלבון C עולה בעיקר בתקופה שלאחר הלידה, וחלבון S מצטמצם במהלך ההריון ומצטמצם משמעותית לאחר הלידה.

במהלך ההריון, נצפתה ירידה בפיברינוליזה בסוף ההריון ובמהלך הלידה. בתקופה המוקדמת שלאחר הלידה, פעילות הפיברינוליזה חוזרת לנורמה. קיימים נתונים סותרים בספרות בנוגע לנוכחות FDP בזרם הדם. על פי תוצאות המחקר, נצפתה עלייה קלה ב-FDP בחודשים האחרונים של ההריון. על פי נתוני מחקר, בהריון ללא סיבוכים, עלייה בתכולת תוצרי הפירוק אינה מזוהה עד לתחילת הלידה. על פי ג'יי ראנד ואחרים (1991), רמתם של חלק מקטעי תוצרי הפירוק של הפיברין עולה החל משבוע 16 להריון ומגיעה לרמה בשבוע 36-40. עם זאת, עלייה משמעותית ב-FDP במהלך ההריון היא ככל הנראה השתקפות של התהליך הפיברינוליטי עקב הפעלת קרישה תוך-וסקולרית.

שינויים במערכת המוסטאזיס אצל נשים בהריון עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים

פרמטרי מערכת המוסטאזיס אצל נשים הרות עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים שונים באופן משמעותי מאלה אצל נשים עם הריון פיזיולוגי. מרגע תחילת ההריון, לרוב החולות יש שינויים בקשר המוסטאזיס של טסיות הדם. צבירת טסיות הדם עם גירוי ADP גבוהה ב-55-33% מאשר בהריון פיזיולוגי. הנטייה להגברת הצבירת טסיות הדם נמשכת גם על רקע טיפול נוגד טסיות.

צבירת טסיות דם תחת השפעת קולגן גבוהה פי 1.8 מאשר במהלך ההיריון הפיזיולוגי. צבירת טסיות דם תחת השפעת אדרנלין גבוהה ב-39% מאשר בקבוצת הביקורת. אם לא ניתן להפחית מדדים אלה תחת השפעת הטיפול, היפראקטיביות מתמשכת כזו של טסיות דם היא הבסיס להגדלת מינון של תרופות נוגדות טסיות דם או למתן תרופות נוגדות טסיות נוספות. מדדי צבירת ריסטומיצין נשארים בטווח הנורמלי בממוצע בשליש הראשון. מחקרים הראו כי בשלבים המוקדמים של ההריון, לחולות עם APS יש תגובה מוגברת של טסיות דם להשפעות של מעוררים ביולוגיים, שזוהו בעיקר בבדיקות פעילות תפקודית של טסיות דם, כגון צבירת טסיות דם תחת השפעת ADP 1x10 ³ M ו- 1x10 ⁵ M, חומצה ארכידונית.

כאשר מעריכים את המאפיינים האיכותיים לפי סוגי הצבירה, אף תצפית לא הראתה דיסגרגציה (צבירה הפיכה) תחת השפעת גירויים חלשים אפילו של ADP 1 x 10 ⁷ M. עדות לכך היא השינוי בפרופיל העקומות לכיוון מה שנקרא צבירה היפר-פונקציונלית "אטיפית".

פרמטרי המוסטאזיס בפלזמה בשליש הראשון של ההריון השתנו גם הם בהשוואה לקבוצת הביקורת: נצפתה האצה משמעותית של ה-AVR, פרמטר ה-r+k התקצר בתרומבולסטוגרמה, והתכונות המבניות של פרמטר קריש הפיברין - ITP - היו גבוהות משמעותית.

לפיכך, אצל נשים הרות עם APS, קרישת יתר בינונית בפלזמה של המוסטאזיס נצפית כבר בשליש הראשון, ומתפתחת מוקדם יותר מהיפר-קרישה הקשורה להסתגלות המוסטאזיס במהלך הריון שמתקדם פיזיולוגית. שינויים אלה, הקובעים את ההיפר-אקטיביות של המוסטאזיס בכללותו בשליש הראשון של ההריון, אינם נחשבים להפעלה פתולוגית של היווצרות פקקת תוך-וסקולרית, מכיוון שבשלב זה של ההריון נצפתה לעיתים רחוקות ביותר הופעת סמני DIC - תוצרי פירוק פיברין ופיברינוגן (FDP). תכולת ה-FDP בשליש הראשון לא עלתה על 2x10 גרם/ליטר. זה היה הבסיס להערכת ההיפר-אקטיביות של טסיות הדם והפלזמה כהיפר-קרישה שאינה תואמת את גיל ההריון ואת הרקע להתפתחות DIC.

בשליש השני של ההריון, למרות הטיפול, נצפו שינויים בקשר הפלזמי להמוסטאזיס. נמצא כי APTT היה קצר ב-10% ו-AVR היה קצר ב-5% מאשר בהריון פיזיולוגי. נתונים אלה מצביעים על עלייה בהיפר-קרישה. אותה נטייה נצפתה גם בתרומבולסטוגרמה: מדדי הקרישה הכרונומטריים r+k, פרמטרי Ma וערכי ITP היו גבוהים יותר מאשר בהריון פיזיולוגי.

בקשר להמוסטאזיס של טסיות דם, נצפית עלייה מובהקת סטטיסטית בצבירה ועלייה בעקומות היפר-תפקודיות כאשר נחשפים לחומרים ממריצים חלשים, דבר המצביע על היפר-אקטיביות מתמשכת של טסיות דם אצל נשים הרות עם APS, עמידות לטיפול.

בשליש השלישי של ההריון, נצפתה אותה נטייה להגברת תופעות היפר-קרישה, למרות הטיפול. מדדי ריכוז הפיברינוגן, AVR ו-APTT, מצביעים על התפתחות היפר-קרישה. למרות זאת, בשל שליטה טובה יותר בהמוסטאיוגרמות, אמצעים טיפוליים מצליחים לשמור על היפר-קרישה בטווח הקרוב לפרמטרים פיזיולוגיים.

בהתחשב בכך שהמעכבים הטבעיים העיקריים של קרישת דם מסונתזים על ידי דופן כלי הדם, כולל כלי השליה, מעניין מאוד להעריך את הפעילות הכוללת של מעכב הפעלת הפלסמינוגן (PAI) ככל שההריון מתקדם אצל נשים עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד. קביעות תכולת ה-PAI במהלך ההריון הראו כי נשים בהריון עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד אינן חוות עלייה בהשפעת החוסם של PAI 1 ו-PAI 2 שליה.

העלייה המקסימלית במעכב אקטיבטור פלסמינוגן בתצפיות בודדות הייתה 9.2-9.7 יחידות/מ"ל (בדרך כלל מדד זה הוא 0.3-3.5 יחידות/מ"ל) על רקע פעילות ותכולה גבוהות למדי של פלסמינוגן - המצע הפיברינוליטי העיקרי (112-115% ו-15.3-16.3 גרם/ליטר, כאשר הנורמה היא 75-150% ו-8 גרם/ליטר, בהתאמה). סימנים מוקדמים לפעילות פתולוגית של מערכת המוסטאזיס (תרומבינמיה) בשליש הראשון לפי רמת קומפלקס אנטי-תרומבין III לא פעיל (TAT) נצפו רק בתצפיות בודדות, דבר המאשר את היווצרות הפעילות התוך-וסקולרית בפועל של פרוקואגולנט.

מחקרים על מרכיבי מנגנוני נוגדי הקרישה של מערכת ההמוסטזיס גילו שונות גדולה בתכולת חלבון C (PrC); ברוב התצפיות, ירידה ברמתו אינה תלויה בגיל ההיריון. הפעילות המקסימלית של PrC לא עלתה על 97%, ברוב התצפיות - 53-78% (תקין 70-140%).

ניתוח אינדיבידואלי של תכולת מעכב הפלסמינוגן אקטיבטור בשליש השני של ההריון גילה עלייה חדה במעכב הפלסמינוגן אקטיבטור ל-75 יחידות/מ"ל רק במקרה אחד, בעוד שנצפה שילוב של עלייה במעכב הפלסמינוגן אקטיבטור עם פתולוגיה חמורה של AT III, פעילות 45.5%, ריכוז 0.423 גרם/ליטר. בכל שאר התצפיות, תכולת מעכב הפלסמינוגן אקטיבטור נעה בין 0.6-12.7 יחידות/מ"ל, בממוצע 4.7±0.08 יחידות/מ"ל. יתר על כן, בשליש השלישי, תכולת מעכב הפלסמינוגן אקטיבטור נותרה נמוכה גם כן, התנודות היו בין 0.8 ל-10.7 יחידות/מ"ל, בממוצע 3.2±0.04 יחידות/מ"ל, רק בתצפית אחת - 16.6 יחידות/מ"ל. בהתחשב בכך שבדרך כלל עלייה חדה בתכולת מעכב הפעלת פלסמינוגן מקדמת ירידה בפעילות הפיברינוליטית וביצירת פקקים מקומית (עקב דיכוי הפיברינוליזה המתקן), ניתן להתייחס לעובדות שציינו כהיעדר תגובת אנדותל אצל נשים בהריון עם APS שמטרתה סינתזה של רכיב האנדותל של PAI 1 המסונתז על ידי האנדותל של דופן כלי הדם, וחשוב מכך, היעדר מערכת של רכיב השליה של PAI 2 המיוצר על ידי כלי השליה. הסבר אפשרי לגורמים שציינו עשוי להיות הפרעה בתפקוד תאי האנדותל, ובראש ובראשונה, כלי השליה אצל נשים בהריון עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים, כנראה עקב קיבוע של קומפלקסים של אנטיגן-נוגדן על האנדותל.

ראוי לציין כי ישנה ירידה משמעותית בפעילות PRS בשליש השני של ההריון, נמוכה ב-29% מאשר בקבוצת הביקורת.

הערכת המערכת הפיברינוליטית הראתה את התוצאות הבאות: פעילות הפלסמינוגן ברוב התצפיות הייתה גבוהה בשליש הראשון 102±6.4% וריכוז 15.7±0.0 גרם/ליטר; בשליש השני, פעילות הפלסמינוגן הייתה נתונה לתנודות גדולות אף יותר מ-112% ל-277% וריכוז מ-11.7 גרם/ליטר ל-25.3 גרם/ליטר, בממוצע 136.8±11.2% ריכוז 14.5±0.11 גרם/ליטר. בשליש השלישי, תנאים דומים נמשכו: פעילות הפלסמינוגן נעה מ-104% ל-234% (תקין 126.8±9.9%) וריכוז מ-10.8 ל-16.3 גרם/ליטר, בממוצע 14.5±0.11 גרם/ליטר. לפיכך, הפוטנציאל הפיברינוליטי אצל נשים הרות עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד גבוה למדי.

לעומת זאת, תכולת המעכב העיקרי של פיברינוליזה, אלפא-2-מקרוגלובולין (אלפא 2Mg), הייתה גבוהה למדי בשליש הראשון של ההריון, ונעה בין 3.2 ל-6.2 גרם/ליטר (תקין 2.4 גרם/ליטר), ממוצע של 3.36±0.08 גרם/ליטר; בשליש השני, בהתאמה, בין 2.9 ל-6.2 גרם/ליטר, ממוצע של 3.82±0.14 גרם/ליטר.

נתונים דומים התקבלו בנוגע לתכולת האלפא-1-אנטיטריפסין (alpha1AT), אשר בכל שלישרי ההריון נעה בין 2.0 ל-7.9 גרם/ליטר. מאחר ש-CL-Mg ו-a1-AT הם מעכבי בופר בעלי פעולה מושהית ועקיפה, השפעתם על הפעלת המערכת הפיברינוליטית, אפילו בתנאים של תכולת פלסמינוגן גבוהה, באה לידי ביטוי בירידה בפוטנציאל הפיברינוליטי אצל נשים הרות עם תסמונת אנטי-פוספוליפידים, בדומה לזו במהלך הפיזיולוגי של ההריון.

המאפיינים המפורטים של מערכת המוסטאזיס מדגישים את החשיבות הרבה של מחקרי בקרה של המוסטאזיס במהלך ההריון לייעול טיפול אנטי-תרומבוטי ומניעת סיבוכים יאטרוגניים.

מחקר של מערכת המוסטאזיס לפני הלידה הראה כי הפוטנציאל המוסטטי נותר שלם, ולמרות טיפול נוגד טסיות דם, הנטייה לתפקוד יתר של טסיות הדם נמשכת.

בהתחשב בכך שחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד מקבלים תרופות אנטי-תרומבוטיות במהלך ההריון, ולאחר הלידה קיים סיכון גבוה לסיבוכים תרומבואמבוליים הטמונים בחולים עם תסמונת אנטי-פוספוליפיד, מחקר ההמוסטזיס בתקופה שלאחר הלידה רלוונטי ביותר.

הערכת חסר של בדיקות דם, הפסקת הטיפול מיד לאחר הלידה, עלולות להוביל להתפתחות מהירה של קרישת דם וסיבוכים תרומבואמבוליים. מחקרים הראו כי לאחר הלידה, פוטנציאל קרישת הדם נותר גבוה, גם בתצפיות בהן מטופלות קיבלו טיפול בהפרין. מומלץ לערוך מחקרים של מערכת המוסטאזיס ביום הראשון, השלישי והחמישי לאחר הלידה. קרישת דם בינונית נצפתה ב-49% מהנשים בלידה, ו-51% מהנשים בלידה הראו הפעלה של מערכת המוסטאזיס - עלייה בקרישת דם והופעת PD.

פגמים מולדים של המוסטאזיס

כיום, תשומת לב רבה מוקדשת לצורות גנטיות של תרומבופיליה, אשר, בדומה לתסמונת האנטי-פוספוליפידים, מלוות בסיבוכים תרומבואמבוליים במהלך ההריון ומובילות לאובדן הריון בכל שלב. הגורמים העיקריים לתרומבופיליה תורשתית הם: מחסור באנטי-תרומבין, חלבון C ו-S, קו-פקטור הפרין H, מחסור בפקטור XII, דיס- והיפופלסמינוגנמיה, דיספיברינוגנמיה, מחסור במפעיל פלסמינוגן רקמתי, מוטציה בליידן בגן של גורם קרישת הדם V.

בנוסף להפרעות אלו, בשנים האחרונות סווגה היפר-הומוציסטאנמיה כמצב תרומבופילי תורשתי - מצב בו, עקב פגם תורשתי באנזים מתילן-טטרהידרופולט רדוקטאז, קיים סיכון לפתח פקקת ורידית ועורקית, ובקשר לכך, אובדן הריון עם אפשרות להתפתחות מוקדמת של רעלת הריון. יש לציין כי אחד הפרסומים האחרונים ציין כי היפר-הומוציסטאנמיה זוהתה ב-11% מהאוכלוסייה האירופית. בניגוד לפגמי המוסטאזיס התורשתיים האחרים, פתולוגיה זו מאופיינת באובדן הריון מוקדם כבר בשליש הראשון. בהיפר-הומוציסטאנמיה, חומצה פולית היא מניעה יעילה מאוד של פקקת.

כאשר מזוהות נשים בהריון עם תרומבופיליה תורשתית, יש צורך בהערכה מדוקדקת מאוד של ההיסטוריה המשפחתית. אם יש היסטוריה של סיבוכים תרומבואמבוליים אצל קרובי משפחה בגיל צעיר, במהלך ההריון, בעת שימוש בטיפול הורמונלי, כולל גלולות למניעת הריון, יש צורך לבדוק פגמים תורשתיים בהמוסטזיס, אשר נושאים סיכון גבוה ביותר לסיבוכים תרומבואמבוליים.

אנטי-תרומבין מנטרל את פעילות התרומבין, הגורמים IXa, Xa, XIa ו-XPa. חוסר ב-Alpha1-אנטי-תרומבין הוא גורם טרומבוגני מאוד ומהווה עד 50% ממקרי התרומבוז במהלך ההריון. בשל ההטרוגניות של ההפרעות, שכיחות פגם זה משתנה בין 1:600 ל-1:5000.

חלבון C מנטרל את הגורמים Va ו-VIIIa. חלבון S משמש כקופקטור של חלבון C, ומשפר את פעולתו. מחסור בחלבונים C ו-S מתרחש בשכיחות של 1:500. חלבון C במהלך ההריון נשאר כמעט ללא שינוי, חלבון S יורד במחצית השנייה של ההריון וחוזר לנורמה זמן קצר לאחר הלידה. לכן, אם חלבון S ייקבע במהלך ההריון, ייתכן שיתקבלו תוצאות חיוביות שגויות.

בשנים האחרונות פורסמו פרסומים רבים על תרומבופיליה עקב מוטציה בגן גורם V, המכונה מוטציית ליידן. כתוצאה ממוטציה זו, חלבון C אינו משפיע על גורם V, מה שמוביל לתרומבופיליה. פתולוגיה זו נמצאת ב-9% מהאוכלוסייה האירופית. מוטציה זו חייבת להיות מאושרת על ידי בדיקת DNA עבור גורם ליידן V. שכיחות הופעת המוטציה בליידן משתנה באופן משמעותי. לפיכך, על פי חוקרים שוודים, שכיחות הופעת פגם המוסטאזיס הזה בקרב נשים בהריון עם תרומבוז הייתה בין 46 ל-60%, בעוד שבאנגליה - רק 14% ובסקוטלנד - 8%.