סיבות אימונולוגיות לאי-הריון

במשך מספר עשורים, עם הופעתן של אפשרויות מתודולוגיות חדשות באימונולוגיה, בעיית היחסים האימונולוגיים בין אם לעובר זכתה לתשומת לב רבה ביותר. תיאוריות רבות של סבילות אימונולוגית במהלך ההריון נדונו בספרות, אך נושא זה לא נפתר סופית. מבלי להתעכב על היבט חשוב ביותר זה של ההריון, ננסה לסכם את נתוני הספרות ואת נתונינו בנוגע להיבטים האימונולוגיים של הפלה.

מבין ההיבטים האימונולוגיים, מבחינים בין מחלה אוטואימונית לאלואימונית.

תגובות אוטואימוניות מכוונות נגד רקמות האם עצמה, והעובר סובל באופן משני, בין אם מתגובת האם לנוגדנים עצמיים, ובין אם מזהות האנטיגנים שאליהם האם פיתחה נוגדנים עצמיים. דוגמאות לאינטראקציות אוטואימוניות כאלה הן טרומבוציטופניה חולפת של יילודים, זפק רעיל מפושט, מיאסטניה, זאבת אדמנתית מערכתית ומחלות ומצבים אוטואימוניים אחרים שבהם היסטוריה מיילדתית שלילית קודמת להתפתחות התמונה הקלינית של המחלה האוטואימונית בשנים רבות. דוגמה למצב אוטואימוני כזה היא תסמונת אנטי-פוספוליפידים, שבה מתגלים נוגדנים לפוספוליפידים (APA) בדם, המונעים קרישה תלוית פוספוליפידים מבלי לעכב את פעילותם של גורמי קרישה ספציפיים. ההשפעה הפתוגנית של APA קשורה להתפתחות של מצבים תרומבואמבוליים חוזרים.

דוגמה להשפעות אלואימוניות יכולה להיות מחלה המוליטית של היילוד עקב רגישות ל-Rh או ABO, או רגישות לאנטיגנים אחרים של כדוריות הדם האדומות, כמו Kell, Duffy, Pp וכו'. דוגמה נוספת להפרעות אלואימוניות היא הפסקת הריון עקב העובדה שהאם אינה יכולה לייצר נוגדנים המגנים על העובר מפני תוקפנותה החיסונית, עקב תאימות בני הזוג לפי מערכת HLA.

יש ספרות עצומה על כל הנושאים הללו, אך עמדותיהם של חלק מהמחברים נדחות על ידי נתונים של חוקרים אחרים. מחקרים אקראיים על חשיבותם של היבטים אימונולוגיים מסוימים של הפלה ואפשרויות טיפול שונות כמעט ולא קיימים.

מאפייני מצב החיסון אצל חולות עם הפלה רגילה

בהתחשב בנתוני הבדיקה הווירולוגית והבקטריולוגית, נראה כי התמדה כזו קשורה למאפיינים הייחודיים של מערכת החיסון בקבוצה זו של חולים. קיימים מספר רב ביותר של מחקרים בנושא זה, אך כמעט ואין תוצאות חד משמעיות.

ההערכה הכוללת של מדדים מוחלטים של חסינות תאית אצל נשים עם הפלה רגילה וזיהום ויראלי מעורב מתמשך לא גילתה הבדלים משמעותיים בין מדדים אלה לבין אלה הנורמטיביים.

הערכה אינדיבידואלית מפורטת יותר של מדדי החסינות התאית גילתה שינויים כמעט בכל אישה. ספירת CD3+ הכוללת תאמה את הרמה הנורמלית רק ב-20%, ב-50% היא ירדה, וב-30% היא עלתה. כמעט בכל הנשים היו שינויים בספירת CD4+: ב-47.5% היא ירדה, וב-50% היא עלתה. ב-57.5% מהנשים, ספירת CD8+ ירדה, ב-20% היא עלתה באופן משמעותי, וב-22.5% היא תאמה את הפרמטרים הסטנדרטיים. כתוצאה משינויים אלה, ב-30% מהנשים, מדד האימונו-רגולטורי (יחס CD4+/CD8+) עלה והסתכם ב-2.06+0.08, וב-60% הוא ירד והסתכם ב-1.56+0.03, ורק ב-10% מהנשים הוא היה בטווח הנורמלי. תכולת הורמוני ההרג הטבעיים CD16+ הייתה בטווח הנורמלי רק ב-15% מהנשים, ירדה משמעותית ב-50% ועלתה ב-35%. מספר לימפוציטים מסוג B CD19+ ירד ב-45% ועלה ב-42.5% מהנשים עם הפלה רגילה.

לכן, כאשר חוקרים את הקשר התאי של חסינות בכל הנשים עם הפלה רגילה, נמצאו שינויים בקשר התאי של חסינות לכיוון ירידה בכל המדדים.

ניתוח השוואתי של תוצאות המחקר על מדדים יחסיים של תת-אוכלוסיות לימפוציטים גילה שינויים משמעותיים יותר מאשר בקבוצה הקודמת. נצפתה ירידה מובהקת סטטיסטית בתכולת CD3+. תת-אוכלוסיות אימונו-רגולטוריות CD4+.CD8+, ערכן הכולל היה בטווח הנורמלי, כמו בקבוצת הביקורת. עם זאת, בהשוואה ביניהן, נצפתה ירידה משמעותית בתכולה היחסית של עוזרי T ומדכאי T בנשים עם הפלה רגילה. מדד האימונו-רגולטורי היה בטווח הנורמלי. התכולה היחסית של הורמונים טבעיים (CD16+) בנשים עם הפלה רגילה הייתה בדרך כלל גבוהה מהנתונים הנורמטיביים. תכולת לימפוציטים מסוג B הייתה בטווח הנורמלי.

לפיכך, הניתוח המבני של הרכב תת-האוכלוסייה של לימפוציטים בדם היקפי הראה סטיות מהנורמה ביותר מ-50% מהנשים לכיוון ירידה בתכולת לימפוציטים מסוג T, עוזרי T ומדכאי T ועלייה בתכולת הורמונים טבעיים כמעט במחצית מהנשים בקבוצת המחקר.

מחקרי חסינות הומורלית לא גילו הבדלים כלשהם מהפרמטרים הנורמטיביים. את השינויים שנחשפו בתהליכים חיסוניים ברמה המערכתית ניתן לאפיין באופן כללי כסימנים של חוסר חיסוני משני בינוני.

מהאמור לעיל מתברר כי שינויים מערכתיים בקשרים התאיים וההומורליים של מערכת החיסון אינם יכולים להיחשב כגורמים מכריעים המשפיעים על מהלך תהליך ההיריון ותוצאותיו. יש צורך לחפש בדיקות חדשות ורגישות יותר מאשר האינדיקטורים של הרכב תת-אוכלוסיות של לימפוציטים, אשר יכולים להפוך לסמנים למצב התפקודי של תאי מערכת החיסון. בוויסות התגובה הדלקתית, כולל כרונית, מתווכים של אינטראקציות בין-תאיות - ציטוקינים - ממלאים תפקיד מרכזי.

בין הגורמים האימונולוגיים להפלה בשנים האחרונות, הודגשה הפעלת תאי CD19+5+, שמטרתם העיקרית קשורה לייצור נוגדנים עצמיים להורמונים החיוניים להתפתחות תקינה של ההריון: אסטרדיול, פרוגסטרון, גונדוטרופין כוריוני אנושי.

הרמה הנורמלית של תאי CD19 ⁺ 5 ⁺ היא בין 2 ל-10%. רמה מעל 10% נחשבת פתולוגית. במקרה של הפעלה פתולוגית של CD19+5+ עקב תכולה מוגברת של נוגדנים עצמיים להורמונים, חולות חוות חסר בשלב הלוטאלי, תגובה לא מספקת לגירוי ביוץ, תסמונת "שחלות עמידות", "הזדקנות" מוקדמת של השחלות וגיל המעבר מוקדם. בנוסף להשפעה הישירה על ההורמונים המפורטים, פעילות פתולוגית של תאים אלה מלווה בתגובות לא מספקות באנדומטריום וברקמת הדצידואלה כהכנה להשרשה. זה מתבטא בדלקת ונמק בדצידואלה, שיבוש היווצרות פיברינואידים ושקיעת פיברין מוגזמת. במהלך ההריון נצפית עלייה איטית בגונדוטרופין כוריוני, נזק לשק החלמון והמטומות תת-כוריוניות.

במשך למעלה מ-20 שנה נערכו מחקרים בהתאם לתוכנית ארגון הבריאות העולמי ליצירת חיסון למניעת הריון המבוסס על גונדוטרופין כוריוני אנושי. כדי ליצור בהצלחה חיסון, היה צורך לפתור את הבעיות הקשורות לאימונוגניות הנמוכה של מולקולת הגונדוטרופין הכוריוני האנושי ותגובתיות צולבת גבוהה עם מולקולות LH, TSH ו-FSH. נכון לעכשיו, תוארו שני מנגנוני פעולה של החיסון המבוסס על גונדוטרופין כוריוני אנושי. ראשית, קשירת נוגדנים לגונדוטרופין כוריוני אנושי משבשת את האינטראקציה של ההורמון עם הקולטן, מה שמוביל לנסיגה של הגופיף הצהוב ולסילוק הבלסטוציסט. שנית, נוגדנים לגונדוטרופין כוריוני אנושי מסוגלים לשפר את הציטוטוקסיות התלויה בנוגדנים של לימפוציטים מסוג T המכוונים לתאי טרופובלסט המייצרים גונדוטרופין כוריוני אנושי. עם זאת, החיסון לגונדוטרופין כוריוני אנושי נחשב כלא יעיל עקב תגובה צולבת עם הורמונים גונדוטרופיים, בעיקר עם LH. נעשה ניסיון ליצור חיסון המבוסס על ייצור נוגדנים לתת-היחידה בטא של גונדוטרופין כוריוני אנושי, אשר קובעת את הפעילות הביולוגית הייחודית ואת הספציפיות החיסונית של הורמון זה. יעילות החיסון המבוסס על גונדוטרופין כוריוני אנושי גבוהה למדי. על פי טלוואר ג' ואחרים (1994), עם טיטר נוגדנים לגונדוטרופין כוריוני אנושי מעל 50 ננוגרם/מ"ל, נרשם רק הריון אחד ב-1224 מחזורים. הפוריות שוחזרה עם טיטר נוגדנים מתחת ל-35 ננוגרם/מ"ל. עם זאת, החיסון לא מצא יישום, שכן על מנת לשמור על טיטר נוגדנים מסוים, יש לתת גונדוטרופין כוריוני אנושי 3-5 פעמים בשנה; יש צורך בניטור כמעט חודשי של טיטר הנוגדנים; ישנם דיווחים על התפתחות צולבת של תת פעילות של בלוטת התריס עם שימוש ארוך טווח בחיסון, עקב תגובה צולבת של גונדוטרופין כוריוני ו-TSH, תוקפנות אוטואימונית כנגד תאים המכילים קולטנים לגונדוטרופין כוריוני בשחלות ובחצוצרות. נתונים על מהלך ההריון לאחר שימוש בחיסון בניסויים בבעלי חיים ובנשים הם מעטים מאוד וסותרים.

נוגדנים לגונדוטרופין כוריוני אנושי התגלו בעת שימוש בגונדוטרופינים בטיפול בפוריות ובתוכניות הפריה חוץ גופית. על פי סוקול ר. ואחרים (1980), עמידות לטיפול נוצרה במהלך 3 סבבי טיפול בתרופות המכילות גונדוטרופין כוריוני אנושי. במקרה זה, התגלו נוגדנים בעלי זיקה גבוהה לגונדוטרופין כוריוני אנושי, LH, וזיקה נמוכה יותר ל-FSH. באונשטיין ג. ואחרים (1983) זיהו נוגדנים בעלי זיקה נמוכה וספציפיות גבוהה לגונדוטרופין כוריוני אנושי בסרום של נשים לאחר שימוש בגונדוטרופין בגיל המעבר ובגונדוטרופין כוריוני אנושי לטיפול בפוריות. הוצע כי נוגדנים אלה עלולים להוביל להפלות תת-קליניות, המוסווות כעקרות ממקור לא ידוע.

על פי פאלה א' ועמיתיו (1988), נוגדנים לגונדוטרופין כוריוני אנושי התגלו במשך מספר חודשים לאחר הפלה ספונטנית. המחקר ציין כי נוגדנים לגונדוטרופין כוריוני אנושי יכולים להפריע להיווצרות קומפלקס קולטני hCG ולחסום את השפעתו הביולוגית. על פי טולפלה מ' ועמיתיו (1992), נוגדנים לגונדוטרופין כוריוני אנושי מתגלים לאחר הפלות, הן ספונטניות והן מלאכותיות. המחברים מציינים כי נוגדנים אלה לא עוכבו על ידי הוספת גונדוטרופין כוריוני אנושי, וכי עם רגישות מלאכותית באמצעות חיסון, הנוגדנים מושבתים על ידי הוספת גונדוטרופין כוריוני אנושי; הם גם סבורים כי נוכחות נוגדנים לגונדוטרופין כוריוני אנושי אינה בהכרח מובילה להפלה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]